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分子拥挤条件下阳离子卟啉对G-四链体的识别和稳定

吴彬  
【摘要】:G-四链体是一种由富G序列形成的特殊的核酸二级结构。位于真核细胞内线性染色体末端的端粒富G序列一旦形成G-四链体结构,将有效抑制端粒酶的活性,从而成为引人注目的癌症治疗的新靶点。 近年来,文献报道了大量有关小分子配体与G-四链体作用的研究工作,但是绝大多数研究都集中在配体与单体G-四链体(只含一个四链体单元)的作用上,且这些研究多在稀溶液条件下进行的。然而,端粒中的富G单链悬突有100~200nt,它可以折叠形成含有多个连续四链体单元的多倍体G-四链体结构。有关端粒多倍体G-四链体配体的研究也更具价值。据我们所知,能和多倍体G-四链体作用的小分子配体鲜有报道。另一方面,真实的活细胞中充满了各种生物大分子,这种分子拥挤的条件会对G-四链体的结构和稳定性、小分子与G-四链体的作用产生极大的影响。人们已经发现一些配体在分子拥挤条件下对G-四链体的稳定作用显著降低甚至完全消失。所以,选择在分子拥挤条件下进行配体与G-四链体的研究更具有应用意义。此外,除端粒外,人体内其他区域也存在着可形成G-四链体的富G序列,如致癌基因启动子、免疫球蛋白转换区、胰岛素调节区等。这些包埋于双链DNA中的富G序列,也已经被证实可以形成G-四链体,并与双链形成相互竞争,但关于这类研究的报道却不多。 基于上述考虑,本论文的主要研究内容及成果如下: 1)利用紫外-可见光谱、荧光光谱、圆二色谱等手段研究了阳离子卟啉化合物TMPipEOPP在分子拥挤条件下与单体G-四链体的作用,证实了利用TMPipEOPP可以特异性地将单体G-四链体与单链、双链、三链体DNA区分开。 2)研究了分子拥挤条件下TMPipEOPP与多倍体端粒G-四链体的作用,证实了TMPipEOPP同样可以作为一种特异性识别和稳定多倍体端粒G-四链体的配体,同时也首次证明了两个相邻G-四链体单元间的空间对配体与多倍体G-四链体间的相互作用具有重要影响。 3)在此基础上,进一步研究了TMPipEOPP对包埋于双链DNA中的G-四链体识别与作用。结果表明,利用TMPipEOPP的荧光信号及紫外-可见光吸收信号的变化可以研究二倍体与G-四链体之间的平衡作用。 4)为提高配体的荧光性和识别特异性,对TMPipEOPP的结构进行改进,合成了一种新的卟啉化合物m-TMPipEOPP,表征了该化合物的结构和光谱学性质,为以G-四链体为靶点的抗癌药物的合成提供新的思维与路径。


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