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工程大肠杆菌合成姜黄素与四氢姜黄素

刘彬  
【摘要】:姜黄素类是姜科植物的天然产物,具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗艾滋病和抗阿尔兹海默综合症等多种生理活性,应用于医药和食品行业。本文中以阿魏酸为前体,采用合成生物学和代谢工程的策略,在大肠杆菌中构建姜黄素和四氢姜黄素的生物合成途径,通过不同基因之间的适配性优化、发酵pH和碳源优化以及增强丙二酰辅酶A和还原力供给等策略,提高目标产物的合成能力。选择植物和微生物来源的3个酰基辅酶A连接酶和2个姜黄素合成酶基因元件,进行组合和拷贝数适配。结果表明中等拷贝数表达At4CL和CUS组合产量高,可达19.6mg/L。使用甘油为碳源,pH稳定在6左右,显著地提高了姜黄素的产量,可达94.81mg/L。进一步增加胞内丙二酰辅酶A供给,得到了姜黄素高产菌株,其产量可达179.7mg/L。在大肠杆菌中过表达7个还原酶基因,其中4种酶能够催化姜黄素合成四氢姜黄素。根据CurA酶学特性,构建pntAB、udhA、g6pdh过表达载体,以增加NADPH供给。以0.1mM姜黄素为前体,过表达g6pdh,生成25.1mg/L四氢姜黄素,使CurA催化效率从52%提升至68%。本课题构建了产姜黄素、四氢姜黄素的代谢途径,优化了发酵条件和增强NADPH供给,实现了从阿魏酸到姜黄素和四氢姜黄素的合成,为工程大肠杆菌合成其他植物源化合物提供了新思路。


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