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《天津大学》 2016年
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一种近红外激发活性氧敏感型高分子肿瘤联合治疗载体的构建

周方  
【摘要】:近些年来,多种治疗手段相结合的联合治疗方式已经在肿瘤治疗领域发挥了重大作用并逐渐占据主导地位。然而,之前的各种联合治疗体系却很难实现多种单一治疗方法的协调一致从而达到同时有效治疗肿瘤的效果。为了解决联合治疗中各种单一方法难以达到协同有效治疗目标这一问题,我们构建了一种近红外(NIR)激发活性氧(ROS)敏感型高分子肿瘤联合治疗纳米载体,其载体综合了当下传统的化学药物治疗和新型的光动力疗法(PDT)并实现了两种治疗方法的同时作用,对肿瘤的治疗效果更加明显。载体为纳米级的核壳结构,其内核是包覆5~10 nm二氧化硅壳层的类球形上转换(UCNs)纳米材料,并在二氧化硅表层通过反应引入氨基,然后氨基与溴乙酸反应,以溴乙酸为纽带将荧光染料玫瑰红(Rose Bengal)链接在内核的表面。最后,一种新型的活性氧敏感材料聚对苯二亚甲基酮缩硫醇(PPADT)通过自组装形成载体的高分子外壳并且包载肿瘤化疗药物阿霉素(Doxorubicin)。实验结果显示,在近红外光的激发下,内核中的上转换纳米颗粒材料作为一种光转化装置,将近红外光转化成可见光绿光,其波长约在543 nm左右。绿色可见光的照射使得荧光染料玫瑰红被激发,其过程被称作荧光能量共振转移,被激发的荧光染料产生大量的单线态活性氧去杀死癌细胞达到光动力治疗的目的。与此同时,大量的活性氧类可以使得最外层的活性氧敏感型的高分子壳层降解,释放载体中包载的肿瘤化疗药物阿霉素,同时被释放出的内核因为有溴乙酸的链接作用,在近红外光的照射下荧光能量共振转移持续发生,大量的单线态活性氧产生。从而达到光动力治疗和化疗的协同联合治疗。文章中,采用核磁谱图、红外谱图、透射电镜、活性氧产生实验等对材料的合成和自组装的载体进行表征,并通过细胞内吞和毒性实验来检验载体对肿瘤的治疗效果。基于我们的实验数据,近红外激发活性氧敏感型高分子肿瘤联合治疗载体(UCN@SiO2-RB+DOX)@PPADT可以通过外部近红外光的照射提供一个有效地平台方法去实现光动力治疗和化疗的同时联合治疗而且拥有更加优良的治疗效果。
【关键词】:近红外光激发 活性氧敏感 上转换 荧光染料 联合治疗
【学位授予单位】:天津大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R730.5;TQ317
【目录】:
  • 摘要4-5
  • ABSTRACT5-11
  • 第一章 绪论11-29
  • 1.1 引言11-12
  • 1.2 近红外光直接控制药物释放过程12-18
  • 1.2.1 近红外光敏感的高分子胶束12-17
  • 1.2.2 基于杂化Fe_3O_4@C@Ag纳米粒子的近红外光响应载体17-18
  • 1.3 近红外光产热效应引发药物释放18-25
  • 1.3.1 基于金元素核或者杂化金元素核的纳米载体18-23
  • 1.3.1.1 DNA自组装包裹纳米金颗粒的近红外光响应靶向型载体18-20
  • 1.3.1.2 基于金纳米棒的内核,寡核苷酸包裹二氧化硅壳层的近红外光响应的药物释放20
  • 1.3.1.3 基于高分子复合材料包裹的金纳米粒子构建的近红外光响应的可控药物释放载体20-21
  • 1.3.1.4 基于金银杂化纳米棒包裹DNA交联聚合物构建近红外光响应的药物载体平台21-22
  • 1.3.1.5 基于寡核苷酸修饰的二氧化硅壳层包裹四氧化三铁-金(Fe_3O_4–Au)核壳纳米二十四面体的近红外光响应纳米诊疗载体22-23
  • 1.3.2 基于碳纳米材料构建纳米载体23-25
  • 1.3.2.1 基于高聚物荧光碳材料的纳米凝胶构建近红外光响应的纳米载体23-24
  • 1.3.2.2 近红外光响应的氧化石墨烯复合多层纳米载体24-25
  • 1.3.2.3 基于多功能多孔碳包裹四氧化三铁 - 荧光碳点(Fe_3O_4@C-CDs)的杂化纳米粒子构建近红外光响应载体25
  • 1.4 基于上转换纳米粒子构建近红外光转换紫外和可见光控制药物释放的载体25-27
  • 1.5 本课题的意义和研究内容27-29
  • 1.5.1 本课题的意义27
  • 1.5.2 本课题的研究内容27-29
  • 第二章 活性氧敏感高分子材料PPADT的合成制备及其自组装表征29-36
  • 2.1 实验部分29-31
  • 2.1.1 实验仪器和药品29-30
  • 2.1.2 活性氧敏感高分子PPADT的合成30
  • 2.1.3 活性氧敏感高分子PPADT的表征30-31
  • 2.1.3.1 核磁共振氢谱(~1H NMR)30
  • 2.1.3.2 核磁共振碳谱(~(13)CNMR)30
  • 2.1.3.3 凝胶渗透色谱法验证PPADT的活性氧敏感特性(GPC)30-31
  • 2.1.4 活性氧敏感高分子PPADT的自组装及其表征31
  • 2.1.5 PPADT的自组装纳米粒子的活性氧敏感性验证31
  • 2.2 结果与讨论31-34
  • 2.2.1 活性氧敏感的PPADT高分子的核磁共振氢谱和碳谱的表征31-32
  • 2.2.2 凝胶渗透色谱法验证PPADT高分子的活性氧敏感性结果32-33
  • 2.2.3 PPADT自组装纳米胶束及其降解后的电镜照片33-34
  • 2.3 本章结论34-36
  • 第三章 光动力治疗核心载体UCN@SiO_2-RB的制备和表征36-42
  • 3.1 实验部分36-37
  • 3.1.1 实验仪器和药品36-37
  • 3.1.2 光动力治疗核心载体UCN@SiO_2-RB的制备37
  • 3.1.3 光动力治疗核心载体UCN@SiO_2-RB的表征37
  • 3.2 结果和讨论37-41
  • 3.2.1 光动力治疗核心载体UCN@SiO_2-RB的形貌和粒径37-40
  • 3.2.2 光动力治疗核心载体UCN@SiO_2-RB的紫外吸收光谱(UV-vis)和傅里叶变换红外光谱(AIR-FTIR)表征40-41
  • 3.3 本章结论41-42
  • 第四章 活性氧产生的验证实验42-45
  • 4.1 实验部分42-43
  • 4.1.1 实验仪器和药品42
  • 4.1.2 活性氧产生的验证实验过程42-43
  • 4.2 结果和讨论43-44
  • 4.3 本章结论44-45
  • 第五章 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的制备及其性能的表征45-57
  • 5.1 实验部分45-48
  • 5.1.1 实验仪器和药品45-46
  • 5.1.2 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的自组装制备及其表征46
  • 5.1.3 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的体外药物缓释实验46
  • 5.1.4 载体UCN@SiO_2-FITC, (UCN@SiO_2-FITC)@PPADT, (UCN@SiO_2-FITC+DOX)@PPADT的细胞内吞实验46-47
  • 5.1.5 载体PPADT, UCN@SiO_2-RB和(UCN@SiO_2-RB)@PPADT的细胞毒性实验47
  • 5.1.6 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT和对照载体的治疗效果实验47-48
  • 5.2 结果与讨论48-56
  • 5.2.1 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的形貌和尺寸48-51
  • 5.2.2 联合治疗载体(UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的体外药物释放实验结果51-52
  • 5.2.3 纳米载体的构建材料的细胞毒性52-53
  • 5.2.4 纳米载体的细胞内吞实验结果分析53-54
  • 5.2.5 联合治疗载体 (UCN@SiO_2-RB+DOX)@PPADT的化疗和光动力治疗协同治疗效果54-56
  • 5.3 本章结论56-57
  • 第六章 全文结论57-59
  • 参考文献59-64
  • 发表论文和参加科研情况说明64-65
  • 致谢65-66

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