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《天津大学》 2018年
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PhIO/Et_3N·3HF介导的通过烯胺构建氟化2H-氮杂丙烯啶研究

张勇  
【摘要】:氮杂丙烯啶类化合物是一类非常重要的化合物,同时,也是自然界中存在的最小的一类含氮不饱和的三元环状化合物。这类化合物存在于许多具有生物活性的天然产物中,大部分的氮杂丙烯啶类的化合物是从金色链球菌中提取分离出来的。例如,米勒和其合作者于1970年从链霉菌中分离出azirinomycin,此化合物为含有2H-azirine环的天然产物的第一个例子,发现其对革兰氏阳性和革兰氏阳性菌均表现出广泛的体外抗菌活性。由于氮杂丙烯啶的三元环结构中存在较大的环张力,是许多有机合成中的重要中间体。近些年来,越来越多的化学家们致力于氮杂丙烯啶类化合物的合成方法学研究。目前,合成氮杂丙烯啶类化合物的方法不是特别多,经过查阅文献调研以后,得知已报道的主要合成方法主要有以下几种:(1)经典的Neber反应:以对甲苯磺酸肟为底物,在碱性条件下夺取肟的α位的氢,产生碳负离子,接着碳负离子进攻分子内的氮,随着对甲苯磺酸根的离去,生成2H-氮杂丙烯啶产物。(2)叠氮类化合物通过光解或加热得到2H-氮杂丙烯啶:乙烯基叠氮底物在加热或光照条件下,发生分子内的环合过程,生成2H-氮杂丙烯啶产物。(3)氮杂环丙烷类的衍生物通过消除反应或Swern氧化得到目标产物。当与氮杂环丙烷的氮原子相连的是磺酰基,亚磺酰基,乙酰基或氯时,在碱性条件下,倾向于发生消除反应得到目标产物,而在氧化条件下,该底物经历Swern氧化得到目标产物。(4)通过异恶唑及其衍生物的开环重排反应得到。异恶唑在加热,光照,路易斯酸或过渡金属的催化下,发生缩环反应,生成2H-氮杂丙烯啶,通过此方法也可合成手性2H-氮杂丙烯啶类化合物。(5)由腈类与卡宾发生分子间环合得到。此方法由于收率低的原因没有得到广泛使用。(6)由β-单取代烯胺制备2H-氮杂丙烯啶类化合物。2009年,我们课题组开发了用β-单取代烯胺为底物,在高价碘试剂的作用下,高效合成了一系列的2H-氮杂丙烯啶类化合物,此方法具有原料简便易得,反应条件温和,操作简单,收率高,应用范围广等特点。2H-氮杂丙烯啶类化合物是自然界中存在的最小的含氮三元环状化合物,具有较强的环张力,是有机合成中的重要中间体,并且在有机合成界中,一直是化学家们研究的重点和热点。这类化合物可以看作是各类具有生物活性骨架如吲哚,吡咯,恶唑,β-内酰胺类环状化合物的前体。例如,在金属钼的催化下,2H-氮杂丙烯啶衍生物可与丁炔二酸二甲酯反应经历[2+2]环合及开环过程生成吡咯衍生物。此外,2H-氮杂丙烯啶衍生物的重排反应是合成吲哚环化合物的重要方法。通常在加热条件下2H-氮杂丙烯啶衍生物可高收率的得到吲哚衍生物。此外,有文献报道2-羟基-2H-氮杂丙烯啶可与二羰基脂类反应,N原子首先对羰基进行亲核加成,然后氮杂丙烯啶开环,最后经过分子内亲核加成形成3-噁唑啉衍生物。含氟官能团如-F,-CF_3,-SCF_3,等是一类重要的结构单元,由于它们的引入可以增强药物活性并改善药物的代谢特性,提高药物的生物利用度,在医学界及有机生物学界得到了广泛的关注。据统计,在现有的上市药物中约有20%的药物中至少含有一个氟原子。例如,最早上市的抗癌药5-氟尿嘧啶,选择性血清素再吸收抑制剂,临床上用于治疗抑郁的Prozac~?等。可见氟官能团在药物合成中的重要性。在近些年,氟化学在全世界的关注下实现了快速的发展,综合已报道的引入氟原子的方法中我们可以归纳为如下三原理。1,利用亲核性氟试剂引入氟原子;2,利用亲电性氟试剂引入氟原子;3,利用氟自由基引入氟原子。最近,高价碘化学取得了显着的进展,并且已经证明这类“绿色”氧化剂显示出许多优质的特性,这其中包括温和的氧化性质,与过渡金属相似的化学行为,以及环境友好的特点。其中,带有两个氟原子的二氟碘代芳烃(ArIF_2)已被广泛用于合成应用。例如,利用二氟碘苯可以在1,3-二羰基化合物或酮的衍生物的α位引入氟原子。此外,最近利用间氯过氧苯甲酸,手性碘苯,氢氟酸铵盐可以实现高对映选择性的实现烯烃的二氟化。此类方法具有底物适用性广,反应条件温和,对映选择性高等特点。但现有的氟化方法还不能满足药物合成的需求,继续对有机氟化学进行深入研究,探索出更加实用的、条件温和的氟化方法势在必行。我们课题组在对高价碘试剂长期研究中发现,高价碘试剂在氧化C-N键,C-C键及C-O键具有突出的作用。2009年,我们课题组以β-单取代烯胺为底物,在氧化剂二醋酸碘苯(PIDA)作用下,高收率的得到了一系列2H-氮杂丙烯啶产物。此外,同样是以β-单取代烯胺为底物,在亚碘酰苯和三氟乙醇溶剂中,我们成功的制得2-三氟乙氧基取代的2H-氮杂丙烯啶产物。受到以上方法的启发,我们设想是否可以利用氟化高价碘把氟原子引入到烯胺底物中,同时实现分子内的环合,得到氟代的2H-氮杂丙烯啶产物。为验证此想法是否可行,我们用β-单取代烯胺脂为底物,对该反应进行了研究。在反应条件的摸索过程中,我们首先进行了大量实验来验证我们所设计的在高价碘试剂作用下,设想的偶联反应能否发生。非常幸运的是,当我们筛选到用亚碘酰苯为氧化剂,Et_3N·3HF为氟源时,我们首次得到了目标产物,但收率比较低。接着我们对反应的温度、时间、溶剂、浓度、添加剂的使用以及氧化剂的种类,这几方面的影响,进行了一系列的缜密的研究。首先,我们对反应的温度进行了研究,我们分别在设计好的一系列的不同温度下进行对照试验,最后发现该反应室温就能够完成,加热和冰浴对该反应的影响不大,只是低温会延长反应时间。在浓度方面,我们发现低浓度有利于减少副反应的发生。氧化剂只有亚碘酰苯的收率最好,加入添加剂不能提高反应的收率。确定了反应的最优条件之后我们对该反应的适用范围及其局限性进行了研究。含有富电子或缺电子芳基的烯胺基酯的反应均顺利进行,提供相应的氟化2H-氮杂丙烯啶产物,产率为中等至良好。具体而言,在苯环中带有给电子基团和吸电子基团的烯胺以高收率得到所需产物,而在对位具有强给电子甲氧基的底物不能得到产物。同时,除对位甲氧基取代的底物外,在对位带有取代基的烯胺产物的收率高于相应的间位和邻位取代的烯胺。带有萘基的烯胺也以良好收率得到相应的氟化产物。接下来,测试了一系列带有不同酯部分的底物。带有正丁酯,异丙酯,叔丁酯和苯乙酯的烯氨基酯也顺利地反应,以良好收率得到相应的氟化2H-氮杂丙烯啶。进一步的实验表明,该方法适用于范围广泛的烯胺酮类,尽管相应的产品是以较低的收率获得的。为了扩大反应范围并研究羰基是否为该反应所必需的,将模板物底的羰基用吸电子氰基替换。但是相应的(Z)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙烯腈仅经历分子内环合,最终形成3-(4-氯苯基)-2H-氮丙啶-2-甲腈5,产率49%。令人失望的是,当携带强吸电子硝基的烯胺底物在最佳反应条件反应时,没有发生反应并且原料以93%收率被回收。由于2H-氮杂丙烯啶是一类重要的有机反应中间体,在一定的条件下,可以继续反应生成其他的杂环化合物。利用我们课题组以前所使用的方法。我们可以比较高效的将2-氟代-2H-氮杂丙烯啶经过分子内重排转化为2-氟代-的异恶唑衍生物。最后,我们对反应的机理进行了深入的研究。为了准确的揭示此反应的机理,以便于我们对其进行深入的研究,我们首先进行了一组控制实验。在最优的条件下,我们将氧化剂的量减少为1.1个当量,Et_3N·3HF减少到一个当量,其他的反应条件和最佳反应条件一样,我们没有检测到氟代烯胺脂的产物。这可能是由于该化合物不稳定的缘故。幸运的是,当我们采用N-苯基取代的烯胺脂为底物,采用以上条件时,我们成功检测到2-氟代烯胺脂产物的形成。另外,我们有根据前人文献合成出α-氢取代的2H-氮杂丙烯啶,然后将其在最优条件下反应,我们没有检测到2-氟代-2H-氮杂丙烯啶的形成。基于以上的机理验证试验,我们推测了一个最有可能的反应机理。即亚碘酰苯和Et_3N·3HF反应,原位生成氟化高价碘(PhIF_2),β-单取代烯胺底物和氟化高价碘作用形成2-氟代的烯胺,接着该中间体和另一分子氟化高价碘作用形成2-氟代-2H-氮杂丙烯啶产物。总而言之,我们发展了一种简便、新颖的方法来制备2-氟代-2H-氮杂丙烯啶类化合物。利用温和的高价碘氧化剂亚碘酰苯和Et_3N·3HF一步实现了分子间的C-F键和分子内的C-N键的构建。该方法的明显特征是合成步骤简单、条件温和、底物适用性比较广泛,而且产物可进行良好的转化反应。且产物具有潜在的生物活性,为将来的生物活性研究奠定了基础。
【学位授予单位】:天津大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R914;O629

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