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以L-酪氨酸为原料合成Tamsulosin

谢文磊  
【摘要】: R-5-[2-[[(2-乙氧基苯氧基乙基)氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(Tamsulosin)是一种新型高选择性的α1-肾上腺素能受体阻滞剂,对于治疗前列腺增生(BHP)引起的排尿梗阻等症状具有疗效,而且毒副作用小。本文报道一种以L-酪氨酸为起始原料和手性源合成Tamsulosin的合成路线。 从Tamsulosin的分子结构逆向合成分析,该分子可由A和B两部分分别进行合成后再进行结合。 首先以L-酪氨酸为原料制备化合物A。L-酪氨酸在过量的乙醇中在SOCl_2的存在下进行酯化反应,生成L-酪氨酸乙酯。L-酪氨酸乙酯以Boc_2O为保护试剂对其氨基进行保护后,用过量的CH_3I为甲基化试剂对其酚羟基进行甲基化生成N-Boc-O-甲基-L-酪氨酸乙酯。再用NaBH4为还原剂将该乙酯还原为相应的氨基醇。然后,将该氨基醇以CH_3SO_2Cl为磺酰化化剂在CH_2Cl_2/TEA中进行磺酰化反应将其转化为相应的甲基磺酸酯。将该甲基磺酸酯与NaI进行亲核取代反应可生成碘化物。得到的碘化物再用NaBH4还原,并且脱除Boc保护基可制备出α-甲基胺。α-甲基胺再用乙酰基进行保护后,以HSO3Cl为试剂进行氯磺化反应,再用浓氨水进行反应,制得了乙酰基保护的苯磺酰胺类化合物。最后,用5mol/L的盐酸脱除乙酰基制得R(-)-5-[(2-氨基-2-甲基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺(A部分)。 另一方面,将邻苯二酚与溴乙烷进行反应生成邻乙氧基苯酚。邻乙氧基苯酚再在相转移催化剂作用下与1,2-二氯乙烷反应可制备出2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氯(B部分)。 最后,将化合物A和化合物B在乙腈溶剂中以KI为催化剂在碱性条件下反应得到Tamsulosin。 该合成路线的总收率为6%。 在上述化合物A的合成过程中需要对Boc保护基的脱保护,再进行乙酰基保护。为此,我们又试对起始原料L-酪氨酸用乙酰基保护合成Tamsulosin进行了探索。初步结果表明,整个合成路线虽然减少两步,但其总收率只有2%,需要对其合成反应条件进行进一步的研究。


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