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《天津大学》 2006年
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血管生成抑制剂Vasostatin蛋白的制备和抗肿瘤研究

赵阳  
【摘要】: 抗血管生成治疗是肿瘤综合治疗方案中的重要组成部分。Vasostatin是Sandra E.pike于1998年发现的Calreticulin蛋白N端1-180个氨基酸结构片段,在人肝脏和胰腺等组织广泛分布,可抑制内皮细胞的增殖、血管生成和肿瘤生长,但Vasostatin这一抗血管生成的作用机制仍不清楚。 以本室已构建和鉴定的Vasostatin菌株和包涵体为研究材料,通过亲和层析纯化方案制备纯度大于95%样品,对纯化蛋白进行质量评价,包括分子量、纯度、等电点等理化指标符合本研究要求。细胞学水平:通过Vasostatin抑制血管细胞迁移和生长抑制的比较研究,建立人脐静脉内皮细胞(HHEC)迁移抑制和人皮肤微血管内皮细胞系(HM2)增殖抑制试验方法,证实Vasostatin具有抑制血管内皮细胞迁移和增殖的生物学活性。动物水平: H22鼠源肝癌小白鼠移植瘤生长抑制试验证实Vasostatin蛋白在160μg/只·天(相当与8mg/kg·day)剂量下抑瘤率为61.7%;病理学检测肿瘤内外血管密度远低于阴性对照组肿瘤内外血管密度,未见其他脏器的毒性相关的病理组织学变化,说明Vasostatin蛋白能够抑制血管生成从而抑制肿瘤的生长;SMMC7721人源肝癌裸鼠移植瘤生长抑制试验,Vasostatin蛋白在1.5mg/只·天(相当于75mg/kg·day)剂量下抑瘤率为46.2%,与阴性对照组有显著性差别。 动物实验证实Vasostatin蛋白明显的抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长的情况下,通过第3代酵母双杂交方法进一步研究作用机制。通过对人内皮细胞cDNA文库的筛选,共得到3个阳性克隆,分别为层粘连蛋白α5和整合素alphaV的片段,分属整合素与层粘连蛋白家族,与细胞迁移等密切相关[6-7],提示与Vasostatin的作用机制有关。Vasostatin与整合素和层粘连蛋白结合,影响了VEGF和bFGF的信号通路,从而影响肿瘤内血管的生成,抑制肿瘤生长。在此基础上,通过结合力验证层粘连蛋白能够与Vasostatin蛋白有极强结合,明显高于对照蛋白,证实酵母双杂交实验结果。Vasostatin蛋白抗肿瘤血管生成作用的机制和靶点研究,为Vasostatin蛋白进一步研究奠定基础。
【学位授予单位】:天津大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R943;R730.5

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【参考文献】
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