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《天津科技大学》 2015年
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色氨酸环二肽的合成及抗肿瘤活性研究

王鹏飞  
【摘要】:恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。近年来随着多肽合成技术的开发,肽类药物的得到越来越广泛的应用。目前研究的抗肿瘤小分子肽类有很多存在形式,如二肽、三肽、缩肽、环肽、环二肽等。在已经发现的生物活性小分子肽中,环二肽的研究与应用引起了广泛关注。环二肽类化合物,又叫2,5-二酮哌嗪的衍生物。目前发现许多环二肽具有较强的生物活性,如抗肿瘤活性、免疫调节活性、抗菌活性、抗炎作用、抗氧化活性等。论文以色氨酸为原料,通过氨基酸选择性保护,缩合,环合等步骤。通过优化二肽环合条件,以总产率60-80%合成了一系列含有色氨酸的环二肽12个;以吲哚及不同溴取代吲哚为原料,通过4-5步反应以总产率10-30%合成了一系列以Dipodizane为母核的脱氢色氨酸环二肽15个。从溴代,不同位置溴代,吲哚N保护,环二肽N保护,吲哚环引入苯基取代反应,初步研究Dipodizane为母核的脱氢色氨酸环二肽衍生物的构效关系。这两种方法合成的关键中间体均经过核磁进行结构确认,所合成的终产物中有16个为全新化合物。测试其体外抗肿瘤活性,肿瘤细胞包括人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)、人肝癌细胞(HepG2)。结果表明所合成的色氨酸环二肽中除了环(D-色氨酸-D苏氨酸)对HepG2细胞具有抑制作用,其IC50为6.51 μM,该系列其他化合物不具有抗肿瘤活性。脱氢色氨酸环二肽系列化合物抗肿瘤活性较好,其中5-Br-Dipodizane对K562,HepG2,HT-29 细胞抑制的 IC50 分别为 2.31 μM,0.38 μM,0.16 μM。Dipodizane 母核的抗肿瘤活性为首次发现。为该类化合物的进一步研究提供了基础。
【学位授予单位】:天津科技大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R914;R96

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