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富氢生理盐水对糖尿病大鼠神经病理性痛的保护作用

焦洋  
【摘要】:背景:糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见而难治的并发症,超过50%的糖尿病病人在其疾病慢性发展过程中可出现周围神经病变,严重影响着病人的生活质量和身心健康。慢性高血糖可以通过多条途径引起神经损害,其中氧化应激和炎症机制在糖尿病神经病变的发生中发挥着中心作用。高血糖不仅可以直接引起氧化应激损伤和炎症瀑布激活,还能调控炎症相关转录因子和酶的基因表达来诱发和加重神经炎症反应。这些均可直接或间接损害神经元功能和神经血流,是导致神经元敏化和疼痛发生的核心机制。氢气是一种近年发现的新型抗氧化剂,其发挥作用的主要机制除了直接对抗氧化应激和清除自由基,还可以通过下调炎症蛋白的表达和上调机体内抗氧化蛋白的表达发挥进一步的治疗作用。本课题组的前期研究发现,吸入氢气可明显降低血清和组织氧化产物水平、提高抗氧化酶活性,减轻脓毒症小鼠的多器官损伤,说明氢气具有抗氧化和抗炎作用,但具体机制不清。因此我们推测HRS可能成为一种有效治疗DNP的方法,其机制可能与抑制氧化应激和神经炎症反应有关。 在本实验中我们通过观察腹腔注射富氢水对糖尿病大鼠坐骨神经功能和痛敏症状的影响,进而探讨相关机制,以验证氢气是否能通过影响氧化应激环境和调节炎症相关转录因子的表达发挥对糖尿病神经痛的保护作用。 第一部分:不同富氢水给药方案对糖尿病大鼠神经痛的影响 目的:观察六种富氢水给药方案对糖尿病神经病理性痛的影响。方法:链脲佐菌素(STZ)65mg/kg腹腔注射建立糖尿病大鼠模型,分别于糖尿病造模成功后的3-4周、3-6周、3-8周、5-6周、5-8周及7-8周每天腹腔注射富氢生理盐水(5ml/kg),通过测定治疗后各组糖尿病大鼠的神经功能、行为学变化及坐骨神经中的炎症因子水平确定HRS的治疗作用并选取最佳方案,作为后续实验中的治疗组。结果:糖尿病组大鼠从成模后的第2周末时即出现MNCV明显减慢(P0.01),TFL和TWL显著缩短(P0.01), MWT显著降低(P0.01),出现了神经功能损害和痛觉过敏的表现,并一直持续到第8周末,呈进行性加重,说明DNP模型建立成功。而与糖尿病组大鼠相比,六种H2治疗方案均可明显逆转MNCV的减慢(P0.01),显著改善降低的热痛阈和机械痛阈(P0.01)。与行为学和神经功能结果一致,富氢水治疗还可以显著降低糖尿病大鼠坐骨神经中升高的炎症因子TNF-α和IL-6水平。且H6组(即在糖尿病成模后的7~8周给予HRS注射)的MNCV、TFL、TWL和MWT相对STZ-D组运动神经传导速度和痛阈改善程度最显著,疗效最明显,故选取H6为最佳治疗方案,在后续实验中采用该方案作为H2治疗组。结论:这部分说明糖尿病神经痛的产生与炎症反应密切相关,而腹腔注射富氢水可以有效改善糖尿病大鼠的运动神经传导速度、痛敏症状和神经炎症反应,且选取糖尿病成模后的7-8周注射富氢水作为最佳治疗方案用于后续实验。 第二部分:富氢水通过下调NF-κB通路和上调Nrf2通路发挥对糖尿病大鼠神经病理性痛的保护作用 目的:观察富氢水注射对NF-κB通路和Nrf2通路的影响,并探讨其对DNP发挥治疗作用的可能机制。方法:在造模前随机抽取6只同月龄SD大鼠为正常对照组(ND组),在糖尿病造模成功的大鼠中抽取12只随机分为STZ-D组和D+H2组(n=6),其中D+H2组采取第一部分中选取的最佳治疗方案。于各组大鼠最后一次行为学测定结束后取坐骨神经,采用免疫组化法测定NF-κB p65的核转位情况,采用Western blot法测定NF-κB通路和Nrf2/HO-1通路的蛋白表达情况。结果:免疫组化结果和Western blot结果都表明,与对照组比较,STZ注射8周后大鼠坐骨神经中的NF-κB (P65亚基)阳性细胞数显著增多(P0.01),NF-κB、 IκB、pIκB的表达明显上调;与STZ-D组相比,HRS注射能够使阳性细胞数明显降低(P0.01),下调NF-κB、IκB、pIκB的表达。另外,与对照组比较,糖尿病大鼠坐骨神经中的Nrf2及受其调控的蛋白HO-1表达显著减少(P0.01);与STZ-D组相比,HRS治疗能使上调Nrf2和HO-1的蛋白含量(P0.01)。结论:H2能够通过降低糖尿病大鼠坐骨神经中的NF-κB表达减少炎症反应,并通过上调Nrf2表达加强机体自身抗氧化防御机制,恢复被高血糖破坏的氧化还原平衡,对周围神经病变起到治疗作用。 综上所述,氢气可以针对糖尿病神经病理性痛的多种损害机制发挥神经保护作用,改善痛敏症状和神经功能。其机制可能为:通过降低糖尿病大鼠坐骨神经中的NF-κB表达抑制炎症反应,并通过上调Nrf2表达加强机体自身抗氧化防御机制,从而恢复高血糖引起的炎症和氧化还原失衡的状态,对周围神经病变起到治疗作用。


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