收藏本站
《天津医科大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

新型抗糖尿病先导化合物的设计与合成

侯静静  
【摘要】:目的:糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由多种病因引起的代谢紊乱,其特点是慢性高血糖,伴有胰岛素分泌不足和(或)作用障碍,导致糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱。近年来全球糖尿病及其并发症患病率迅速增长,糖尿病患者中Ⅱ型糖尿病约占90%以上。从糖尿病发生、发展的过程看,它是由于同一超家族或相关的基因紊乱造成,并不是由单一基因或靶点导致的疾病。目前人们有意识地、理性地设计作用于特定的多个靶点的配体成为研究趋势,"多靶点"抗糖尿病药物研发已成为研究的热点。PTP1B、PPARα和PPARγ与Ⅱ型糖尿病的发生、发展有密切关系,并且对于这些靶酶的结构及机理已经明确。我们的研究方向是基于靶酶结构的药物设计和合成,即设计并合成作用于多靶点的抗糖尿病先导物。方法:本课题通过查阅大量的相关文献,结合一定的前期工作,选定咪唑烷二酮和哌嗪为基本母核设计了两个系列化合物。同时借助计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD),从蛋白数据库下载 PTPT1B、PPARα和PPARγ的晶体结构为对接受体,设计的化合物作为小分子配体进行对接筛选,发现多靶点抗糖尿病先导物。经过查询Beilstein和SciFinder数据库,结合相关文献报道,设计出合理的反应路线进行合成。以1-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮为原料分别与甲醛、氯乙酸乙酯加热反应得到部分咪唑烷二酮类化合物。以海因(咪唑烷-2,4-二酮)和邻羟基苯甲醛为原料,通过Knoevenagel反应得到重要中间体5-(2-羟基苯亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮,该中间体再与氯化物经过亲核取代得到部分咪唑烷二酮类化合物。以六水哌嗪和氯甲酸乙酯为起始原料在冰醋酸溶剂中室温反应得到1-乙氧羰基哌嗪,再与各种氯代化合物反应得到哌嗪类目标化合物。合成过程中TLC监测反应进程,并经萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化目标化合物,利用氢谱和质谱对这些化合物进行结构确证。结果:分子对接结果显示,所设计的咪唑烷二酮类和哌嗪类小分子化合物可以通过氢键及较强的静电作用与PTPT1B、PPARα和PPARγ的活性位点残基结合,从而占据活性位点发挥作用。受体-配体之间的结构匹配、静电匹配、疏水匹配及氢键匹配综合分数比较理想。本实验对咪唑烷二酮和哌嗪两个系列化合物的合成条件进行了一定的摸索和探讨,提高了产物的纯度和产率,通过Knoevenagel反应、亲核取代反应等得到中间体和目标化合物15个,并经过氢谱和质谱确证结构。结论:本研究以PTP1B、PPARα和PPARγ为药物作用靶标,设计了以咪唑烷二酮和哌嗪为母核的系列衍生物,借助计算机辅助药物设计进行化合物小分子与作用靶标的对接,阐述了设计新型多靶点药物的可行性。经过化学合成,得到目标化合物,并经过氢谱和质谱确证结构。化合物活性正在天津药物研究院测定中。
【关键词】:糖尿病 多靶点 咪唑烷二酮 哌嗪 计算机辅助药物设计 合成
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R914
【目录】:
  • 中文摘要4-6
  • Abstract6-10
  • 缩略语/符号说明10-11
  • 前言11-20
  • 研究现状、成果11-17
  • 研究目的、方法17-20
  • 一、化合物的设计20-37
  • 1.1 化合物的结构设计20
  • 1.2 化合物的对接20-37
  • 1.2.1 对接方法20-21
  • 1.2.2 理论依据21-23
  • 1.2.3 对接结果23-37
  • 二、目标化合物的合成37-55
  • 2.1 材料与方法37-40
  • 2.1.1 实验所用原料与试剂37-38
  • 2.1.2 实验主要仪器38-39
  • 2.1.3 合成路线39-40
  • 2.2 结果40-50
  • 2.2.1 N_3取代咪唑烷二酮衍生物的合成40-42
  • 2.2.2 C_5取代咪唑烷二酮衍生物的合成42-44
  • 2.2.3 哌嗪类化合物的合成44-50
  • 2.3 讨论50-54
  • 2.3.1 N_3取代咪唑烷二酮衍生物的合成50-51
  • 2.3.2 C_5取代咪唑烷二酮衍生物的合成51-52
  • 2.3.3 哌嗪类化合物的合成52-54
  • 2.4 小结54-55
  • 结论55-56
  • 参考文献56-62
  • 发表论文和参加科研情况说明62-63
  • 附录63-79
  • 综述 抗糖尿病药物的最新研究进展79-96
  • 综述参考文献89-96
  • 致谢96

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王玉新,李大启,李公宝,徐琴君;糖尿病肾病患者血清可溶性白细胞介素6受体检测[J];上海免疫学杂志;2001年02期
2 宫雅南,刘冬年,熊玉冰,黄伟文,庄万江;糖尿病足患者糖尿病视网膜病变分析[J];广东医学;2001年06期
3 顾芹,宋守君,李向阳,尤传一;胰激肽原酶肠溶片对早期糖尿病肾病的防治作用[J];中国临床药学杂志;2001年06期
4 曹爱华 ,王瑛 ,李翔;杏丁治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J];辽宁实用糖尿病杂志;2001年03期
5 ;中药治疗糖尿病肾病新进展[J];中国中医药信息杂志;2001年04期
6 张桂茹;糖尿病肾病85例临床分析[J];陕西医学杂志;2002年02期
7 侯建明 ,林凤辉 ,张超群;46例2型糖尿病肾病与糖尿病自主神经病变的关系分析[J];福建医药杂志;2002年04期
8 陈文霖;糖尿病饮食[J];医疗保健器具;2002年Z1期
9 孙力,许玲;2型糖尿病患者糖尿病足的危险因素分析[J];山东医药;2002年35期
10 ;糖尿病肾病诊治研究进展[J];基础医学与临床;2003年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张星;许筠;苏建平;张军;程立志;翟晓丽;;糖尿病肾病的临床疗效对比观察[A];第十九次全国中医肾病学术交流会论文汇编[C];2006年
2 杨家茂;;糖尿病肾病防治琐谈[A];全国第二届中医中西医结合肾脏病临床进展学术研讨会论文集[C];2007年
3 丁耀耿;郝桂霞;;糖尿病肾病临床分析[A];全国第二届中医中西医结合肾脏病临床进展学术研讨会论文集[C];2007年
4 张文铠;王志伏;王雪;孙大朋;;糖尿病肾病的治疗现状[A];中华中医药学会第二十一届全国中医肾病学术会议论文汇编(下)[C];2008年
5 倪青;;糖尿病肾病的中西医结合研究[A];第六届全国中西医结合肾脏病学术会议论文汇编[C];2000年
6 孙怡;李健红;宗红燕;;黄芪桂枝五物汤加味治疗糖尿病肾病16例[A];第六届全国中西医结合肾脏病学术会议论文汇编[C];2000年
7 叶军;;糖尿病肾病在儿童时期的早期干预[A];中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编[C];2001年
8 杜旭昶;孙志红;闫春芳;刘彩虹;;疏糖丹治疗2型糖尿病50例临床分析[A];第六次中国中西医结合糖尿病学术会议论文汇编[C];2002年
9 于世家;任平;马丽佳;李小娟;郑曙琴;武明东;刘自力;薛丽辉;;糖尿病住院患者1344例回顾性分析[A];第六次中国中西医结合糖尿病学术会议论文汇编[C];2002年
10 郝效槐;魏玫都;崔立俊;;中西并蓄治疗糖尿病肾病[A];第七次中国中西医结合糖尿病学术会议论文汇编[C];2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 向佳;糖尿病中医药防治项目立足社区[N];中国中医药报;2011年
2 特约记者 鲁海燕;逾八成公众存在糖尿病高危因素[N];家庭医生报;2013年
3 马明愈;现代生活方式导致 糖尿病发病率迅速上升[N];中国妇女报;2005年
4 省立医院内分泌科主任医师 侯建明;糖尿病肾病的防治[N];福建科技报;2004年
5 王文绢 范军星;世界糖尿病日关注焦点:糖尿病并发症[N];健康报;2003年
6 主持人 向红丁博士;糖尿病肾病须早防早治[N];人民政协报;2002年
7 华悦;预防糖尿病,从减肥开始[N];上海中医药报;2004年
8 刘冬梅;肥胖糖尿病第一诱因[N];天津日报;2004年
9 刘燕玲;首部中医专病指南定下糖尿病治则[N];健康报;2007年
10 崔昕;中药防治糖尿病肾病有进展[N];健康时报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王晓杰;组蛋白去乙酰化酶4特异性促进糖尿病肾病足细胞损伤[D];山东大学;2015年
2 张永;MiR-346在抗TGF-β信号途径介导的糖尿病肾病发生和发展中的作用机制[D];武汉大学;2015年
3 魏凤江;高尿酸血症、2型糖尿病及糖尿病微血管病变的群体遗传学研究[D];天津医科大学;2015年
4 孙士杰;胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变预测价值研究[D];山东大学;2015年
5 魏艳红;PKCα介导的EGFR降解在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及机制[D];华中科技大学;2015年
6 龙泓竹;益气养阴通络散结方防治早期糖尿病肾病的临床及实验研究[D];北京中医药大学;2016年
7 姜旻;糖尿病肾脏疾病进展预测模型的建立与验证[D];北京中医药大学;2016年
8 王亚南;糖肾清2号抑制糖尿病肾病免疫炎性损伤机制的探讨及临床疗效分析[D];北京中医药大学;2016年
9 王岚;基于Klotho基因多态性对糖尿病肾病中医证候的研究[D];湖北中医药大学;2016年
10 王兴;肾络安方防治早期糖尿病肾病实验及临床研究[D];河北医科大学;2016年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 肖轶炜;2型糖尿病合并糖尿病肾病的发病率和危险因素研究[D];广西医科大学;2015年
2 张晓利;黄葵胶囊在糖尿病肾病中的作用及其机制[D];新乡医学院;2014年
3 柯辉;糖尿病合并高血压患者发生周围神经病变的危险因素分析[D];福建医科大学;2015年
4 吴晓鸿;临床蛋白质组学在糖尿病肾病研究中的应用[D];福建医科大学;2015年
5 庄勇;甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2与糖尿病肾病[D];福建医科大学;2015年
6 胡杨;超重及肥胖的糖尿病患者铁蛋白水平变化及相关因素分析[D];河北联合大学;2014年
7 张宝玉;2型糖尿病肾患者血清iFGF-23、α-Klotho蛋白、NLR、PLR水平的变化研究[D];北京协和医学院;2015年
8 曹耀辰;肝酶与糖尿病肾病的关系[D];延边大学;2015年
9 李秀兰;多塞平对2型糖尿病合并抑郁症作用的临床观察[D];泰山医学院;2014年
10 权香;PPAR-γ2基因C161T和Prol2Ala多态性与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究[D];延边大学;2015年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026