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《天津医科大学》 2012年
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氟喹诺酮类药物在感染患者中群体药动学/药效学研究

王楠  
【摘要】:目的:建立感染患者中左氧氟沙星、莫西沙星的群体药动学模型,并研究药动/药效相关性,为优化左氧氟沙星、莫西沙星抗感染治疗方案提供依据。方法:1.建立氟喹诺酮类药物血浆浓度测定方法:①左氧氟沙星:色谱柱:Kromasil C18(150mm×4.6mm.5μm),流动相:0.05mol/L 磷酸二氢钾(磷酸调 pH 至 3.1)-乙腈(85:15,V:V),紫外检测波长:294nm,流速:1.OmL·min-1,进样量:10μL,柱温:室温,内标物:甲硝唑。②莫西沙星:色谱柱:Kromasil C18(250mm×4.6mm.5μm),流动相:1%三乙胺(磷酸调 pH 至 4.8)-乙腈(80:20,V:V),紫外检测波长为296nm,流速为1.0 mL·min-1,进样量:20μL,柱温:室温,内标物:环丙沙星。2.左氧氟沙星群体药动/药效学模型研究:采集27名成年感染疾病患者,左氧氟沙星500mg每日—次静脉滴注的血浆样本49份。用药过程中取血2次,取血时间分别为静脉滴注后立即取样,第3-5天给药前取样,测定血药浓度。采用非线性混合效应模型(NONMEM),建立左氧氟沙星一室群体药动学模型.并采用Bootstrap进行模型验证。评价所有患者抗感染效果,采用Logistic回归的方法进行药动/药效相关性研究。3.莫西沙星群体药动/药效学模型研究:采集37名成年感染疾病患者,莫西沙星400mg每日一次静脉滴注的血浆样本67份。取样点、模型建立方法同左氧氟沙星。结果:1.建立氟喹诺酮类药物血浆浓度测定方法,①左氧氟沙星:左氧氟沙星和内标甲硝唑保留时间分别为8.3min和4.2min,最低检测浓度为0.05μg·mL-1;标准曲线为Y=2.824X+0.065(r2=0.999),检测浓度在0.05-10μg·mL-1之间线性关系良好,低、中、高三种浓度(0.1、0.5、2.0μg·mL-1)的绝对回收率分别为96.59%、93.87%、85.58%.方法回收率分别为 101.00%、97.35%、103.35%,日内 RSD 值分别为 8.73%、2.35%、0.20%.日间 RSD 值分别为 7.53%、2.73%、0.34%。②莫西沙星:莫西沙星和内标环丙沙星保留时间分别为15min和5.5min,标准曲线为 Y=3.0506X-0.0235(r2=0.9998),检测浓度在 0.025-5.0μg·mL-1 范围内线性关系良好;低、中、高三种浓度(0.05、0.5、2.5μg·mL-1)的绝对回收率分别为69.88%、78.86%、78.51%,方法回收率分别为 98.50%、96.61%、101.79%,日内 RSD 值分别为 4.12%、3.12%、1.85%,日间 RSD 值分别为 4.70%、1.16%、3.38%;重复性RSD值为1.67%。2.建立左氧氟沙星群体药动学模型,考察固定效应,AGE,AST对CL有影响(P0.05),AGE,AST对V有影响(P0.05),被保留在全量回归模型中。最终群体药动学模型为:CL=8.8-2.96*(AGE/50),V=62.8-0.33*AGE+0.302*AST。内部验证300次bootstrap中,273次成功运行,成功率为91.0%,获得的参数均值与最终模型参数比较差异无显著性。左氧氟沙星药动/药效相关性模型为P(y=EFF)= Exp(-4.607+0.87AUC/MIC)/(1+Exp(-4.607+0.87AUC/MIC))。3.建立莫西沙星群体药动学模型,考察固定效应,WT,AGE对CL有影响(P0.05),WT对V有影响(P0.05),被保留在全量回归模型中。最终群体药动学为:CL=16.8-4.55*(AGE/50),V=90.2+0.78]*(WT-70)。内部验证结果显示.400次bootstrap中,382次成功运行,成功率为95.5%.获得的参数均值与最终模型参数比较差异无显著性。莫西沙星药动/药效相关性模型为P(y=EFF)=Exp(4.085+0.051AUC/MIC-0.097AGE)/(1+Exp(4.085+0.051AUC/MIC-0.097AGE))结论:研究中建立的测定方法操作简便、分析快速、准确、灵敏度高、亏属性和重现性好,可以满足临床血药浓度监测和药动学研究的要求。左氧氟沙星、莫西沙星群体药动学模型预测值与实测值相关性良好,标本采集时间和预测浓度与权重残差间无趋势性分布,模型稳定可靠,可用于模拟个体药动学参数。利用群体数据建立的药动/药效相关性模型可为临床个体化给药提供依据。
【关键词】:左氧氟沙星 莫西沙星 高效液相色谱法 非线性混合效应模型 群体药动/药效学 疗效
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R969.1
【目录】:
  • 中文摘要4-6
  • Abstract6-13
  • 缩略语/符号说明13-14
  • 前言14-18
  • 研究现状、成果14-16
  • 研究目的、方法16-18
  • 一、左氧氟沙星血药浓度测定方法学研究18-25
  • 1.1 仪器和试剂18
  • 1.1.1 仪器18
  • 1.1.2 试药与试剂18
  • 1.2 方法18-20
  • 1.2.1 色谱条件18
  • 1.2.2 溶液配制18-19
  • 1.2.3 血浆标准曲线的制备19
  • 1.2.4 精密度试验19
  • 1.2.5 回收率试验19-20
  • 1.2.6 血浆样品预处理20
  • 1.3 结果20-23
  • 1.3.1 方法专属性20-21
  • 1.3.2 血浆标准曲线21
  • 1.3.3 精密度试验21-22
  • 1.3.4 回收率试验22-23
  • 1.4 讨论23-25
  • 1.4.1 检测波长的选择23
  • 1.4.2 流动相的选择23
  • 1.4.3 内标物质的确定23-24
  • 1.4.4 血浆处理方法的选择24-25
  • 二、莫西沙星血药浓度测定方法学研究25-33
  • 2.1 仪器和试剂25
  • 2.1.1 仪器25
  • 2.1.2 试药与试剂25
  • 2.2 方法25-27
  • 2.2.1 色谱条件25
  • 2.2.2 溶液配制25-26
  • 2.2.3 血浆标准曲线的制备26
  • 2.2.4 重复性试验26
  • 2.2.5 精密度试验26-27
  • 2.2.6 回收率试验27
  • 2.2.7 血浆样品预处理27
  • 2.3 结果27-30
  • 2.3.1 方法专属性27-28
  • 2.3.2 血浆标准曲线28-29
  • 2.3.3 重复性试验29
  • 2.3.4 精密度试验29-30
  • 2.3.5 回收率试验30
  • 2.4 讨论30-33
  • 2.4.1 检测波长的选择30-31
  • 2.4.2 流动相的选择31
  • 2.4.3 内标物质的确定31
  • 2.4.4 血浆处理方法的选择31-33
  • 三、左氧氟沙星群体药动学/药效学研究33-43
  • 3.1 对象和方法33-34
  • 3.1.1 研究对象33
  • 3.1.2 试验仪器33
  • 3.1.3 采血点设计33
  • 3.1.4 样品测定33
  • 3.1.5 疗效判定依据33
  • 3.1.6 群体药动学模型的建立33-34
  • 3.1.7 群体药动学模型的验证34
  • 3.1.8 药动/药效相关性研究34
  • 3.2 结果34-40
  • 3.2.1 患者疾病分布情况34
  • 3.2.2 患者个体资料34-35
  • 3.2.3 27例患者血药浓度测定结果35-36
  • 3.2.4 群体药动学模型的建立36-37
  • 3.2.5 群体药动学模型的评价37-39
  • 3.2.6 群体药动学模型的验证39
  • 3.2.7 药动/药效相关性研究39-40
  • 3.3 讨论40-43
  • 3.3.1 左氧氟沙星群体药动学模型40-41
  • 3.3.2 左氧氟沙星药动/药效相关性与合理用药41-43
  • 四、莫西沙星群体药动学/药效学研究43-52
  • 4.1 对象和方法43
  • 4.1.1 研究对象43
  • 4.1.2 试验仪器43
  • 4.1.3 采血点设计43
  • 4.1.4 样品测定43
  • 4.1.5 疗效判定依据43
  • 4.1.6 药代动力学模型的建立43
  • 4.1.7 药代动力学模型的验证43
  • 4.1.8 药动/药效相关性研究43
  • 4.2 结果43-49
  • 4.2.1 患者疾病分布情况43
  • 4.2.2 患者个体资料43-45
  • 4.2.3 37例患者血药浓度测定结果45
  • 4.2.4 群体药动学模型的建立45-46
  • 4.2.5 群体药动学模型的评价46-48
  • 4.2.6 群体药动学模型的验证48
  • 4.2.7 药动/药效相关性研究48-49
  • 4.3 讨论49-52
  • 4.3.1 莫西沙星群体药动学模型49-50
  • 4.3.2 莫西沙星药动/药效相关性与合理用药50-52
  • 结论52-53
  • 参考文献53-58
  • 发表论文和参加科研情况说明58-59
  • 综述 氟喹诺酮类抗菌药PK/PD模型研究进展59-67
  • 综述参考文献64-67
  • 致谢67

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