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《天津医科大学》 2010年
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多靶点抗糖尿病先导物的设计、合成和活性研究

孙素霞  
【摘要】:目的:糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群,已成为继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病。近年来全球糖尿病及其并发症患病率迅速增长,糖尿病患者中2型糖尿病约占80%以上。根据病理学和分子生物学等基础学科的研究结果,通过疾病发生的机制和靶点结构的综合分析,合理设计能够作用于多靶标、多途径的药物,在不同的靶点和位置,阻止疾病信号的产生、传递和作用,从而达到治疗疾病的目的,这是今后药物设计的发展方向。PTP1B、PPARa和PPARγ与2型糖尿病的发生、发展有密切关系,并且对于这些靶酶的结构及机理已经明确。我们的研究方向是基于靶酶结构的药物设计和合成,即设计并合成作用于多靶点的抗糖尿病先导物。方法:通过查阅文献确定了以咪唑烷-2,4-二酮为基本母核为主要的研究结构;借助计算机辅助设计技术(Computer-Aided Drug Design,CADD),将设计的化合物与受体靶标进行对接;根据所设计的母核结构,通过有机合成的方法合成—系列衍生物,并通过核磁和质谱等进行结构确证;以Pd-C为催化剂,对化合物的苯亚甲基不饱和键部位进行催化加氢,并通过核磁和质谱等进行结构确证。结果:我们选择了目前国际上研究较为普遍,同时也具有代表性的PTP1B、PPARa和PPARγ的晶体结构作为对接受体,以该受体中的配体与受体作用参数为依据,以咪唑烷二酮系列衍生物为配体进行了对接。对接结果显示,有些化合物具有良好的结合能。本实验以对羟基苯甲醛为原料,与海因在哌啶的催化下发生克脑文格尔反应得到中间体5-(4-对羟基苯亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮;再采用碳酸钾—丙酮法或NaH-DMF法,将合成得到的中间体与溴乙酸乙酯和取代氯苄反应得到一系列咪唑烷-2,4-二酮类衍生物。合成过程中TLC监测反应进程,萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化,得到目标化合物30多个。这些化合物的结构经过氢谱和质谱确证。本实验合成的目标化合物中苯亚甲基部位含有一个不饱和双键,我们以Pd-C为催化剂,对其进行催化加氢的实验。以5-[4-(苄氧基)苯亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮为原料进行催化氢化,最终得到苯亚甲基上加氢产物5-[4-(苄氧基)苄基]咪唑烷-2,4-二酮,并且得到了结构确证。以小鼠葡萄糖高血糖为模型对合成得到的化合物进行基于动物模型的活性验证。合成得到的15种化合物中,经葡萄糖致小鼠高血糖模型的筛选,结果表明其中有4个化合物具有较为显著的降低小鼠血糖的作用,9个化合物有升高血糖的作用,还有一个化合物对血糖无影响。结论:本研究确立以PTP1B、PPARa和PPARy为药物作用靶标,设计以咪唑烷-2,4-二酮为母核的系列衍生物,借助计算机辅助设计技术进行化合物的对接,并对这些化合物进行合成,并且经过氢谱和质谱确证。部分化合物经过验证具有一定的降糖活性,为发现具有深入研究价值的药物先导化合物奠定了基础。
【关键词】:糖尿病 多靶点 咪唑烷-2 4-二酮 计算机辅助药物设计 合成药理活性
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R914;R96
【目录】:
  • 中文摘要4-6
  • Abstract6-10
  • 缩略语/符号说明10-11
  • 前言11-15
  • 研究现状、成果11-13
  • 研究目的、方法13-15
  • 一、化合物的设计15-29
  • 1.1 化合物的结构设计15
  • 1.2 化合物的对接15-29
  • 1.2.1 对接方法15-16
  • 1.2.2 对接结果16-29
  • 二、目标化合物的合成29-53
  • 2.1 材料与方法29-33
  • 2.1.1 实验所用原料与试剂29-30
  • 2.1.2 实验主要仪器30
  • 2.1.3 合成路线30-33
  • 2.2 结果33-47
  • 2.2.1 中间体的合成33-34
  • 2.2.2 目标化合物的合成34-47
  • 2.2.3 5-[4-(苄氧基)苄基]咪唑-2,4-二酮的合成47
  • 2.3 讨论47-52
  • 2.3.1 中间体的合成47-49
  • 2.3.2 5-[4-(苯乙氧基)苯亚甲基]咪唑烷-2,4-二酮的合成49
  • 2.3.3 氯化物与中间体的反应49-52
  • 2.3.4 催化氢化52
  • 2.4 小结52-53
  • 三、目标化合物的降糖活性测试53-56
  • 3.1 材料与方法53
  • 3.1.1 药物与试剂53
  • 3.1.2 动物53
  • 3.1.3 方法53
  • 3.2 结果53-54
  • 3.3 讨论54-55
  • 3.4 小结55-56
  • 结论56-57
  • 参考文献57-59
  • 发表论文和参加科研情况说明59-60
  • 附录60-90
  • 综述 2型糖尿病治疗药物的发展趋势90-106
  • 综述参考文献101-106
  • 致谢106

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