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《天津医科大学》 2011年
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4-噻唑啉酮类PTP1B抑制剂的设计与合成

岳海  
【摘要】:目的:糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的机制复杂的代谢病群,它的发病率随着人类生活水平的提高而迅速增长,成为继心血管疾病、癌症之后对人类生命威胁最大的第三种疾病。近年来,在分子和细胞水平上进行的药物作用靶点研究取得了引人注目的进展,发现了大量与糖尿病发病机制有关的新的受体和酶,这些靶点的发现为药物设计和筛选提供了坚实的基础。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是胰岛素信号转导的主要负调控因子,可通过使胰岛素受体及其底物酪氨酸去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导。PTP1B已经成为治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要靶标。PTP1B小分子抑制剂的研究则为抗Ⅱ型糖尿病药物的研制提供了新的广阔前景。我们的研究方向是基于靶酶结构的药物设计和合成,即设计并合成作用于PTP1B靶点的抗糖尿病先导化合物。方法:以4-噻唑啉酮为基本骨架结构,将疏水性的烷基、取代苯基或取代苄基引入母核杂环的2-位,设计出一系列的小分子化合物。以计算机辅助药物设计技术(Computer-Aided Drug Design,CADD)为主要手段,将所设计的化合物与受体靶标进行对接和筛选,并结合有机合成难度等因素来确定合成路线与方法,合成出两个系列化合物。同时在实验过程中对反应条件进行一定的研究,以期提高目标化合物的纯度和产率。最后通过核磁共振和质谱等技术进行化合物结构确证。结果:选择目前国际上研究较为普遍,同时也具有代表性的PTP1B的晶体结构作为对接受体,以该受体的原始配体等化合物为阳性对照物,以4-噻唑啉酮系列衍生物为配体进行对接。以对接结果为基本依据,兼顾有机合成难度等因素筛选所设计的化合物。最终确定合成两个系列化合物,即5-芳基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮类(TS系列)和5-芳基亚甲基-2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮类(TCS系列)。TS系列化合物和TCS系列化合物分别以对氨甲基苯甲酸和对氨基苯甲酸乙酯为起始原料,经过酯化和成环等反应步骤分别得到了中间体2-苯基-3-(4-乙氧羰基苄基)-4-噻唑啉酮和2-苯基-3-(4-乙氧羰基苯基)-4-噻唑啉酮,产率分别为90%和80%,产品纯度很高。两个中间体分别与一系列苯甲醛衍生物进行亲核加成—脱水反应,得到了 TS系列和TCS系列的终产物,共计21个目标化合物,产品纯度高。所有中间体和终产物的结构都经过核磁共振氢谱和质谱得到确证。活性测定正在天津药物研究院进行。结论:本研究以PTP1B为药物作用靶标,设计了以4-噻唑啉酮为基本骨架结构的系列衍生物。通过计算机辅助药物设计技术对所设计的小分子化合物进行筛选,确定了两个系列的化合物为目标化合物,并对这些化合物进行合成,所有中间体和终产物化学结构经过氢谱和质谱确证。
【关键词】:糖尿病 PTP1B抑制剂 4-噻唑啉酮 计算机辅助药物设计 合成
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R914
【目录】:
  • 中文摘要4-6
  • Abstract6-10
  • 缩略语/符号说明10-11
  • 前言11-21
  • 研究现状、结果11-20
  • 研究目的、方法20-21
  • 一、化合物的设计21-37
  • 1.1 化合物的结构设计21-23
  • 1.2 化合物的对接23-35
  • 1.2.1 对接方法23-24
  • 1.2.2 对接结果24-35
  • 1.3 目标化合物结构的确立35-37
  • 二、目标化合物的合成37-71
  • 2.1 实验材料37-39
  • 2.1.1 实验所用原料及试剂37-38
  • 2.1.2 实验用仪器38-39
  • 2.2 合成路线39-41
  • 2.2.1 TS系列目标化合物的合成路线39-40
  • 2.2.2 TCS系列目标化合物的合成路线40-41
  • 2.3 合成方法41-47
  • 2.3.1 TS系列目标化合物的合成41-44
  • 2.3.2 TCS系列目标化合物的合成44-47
  • 2.4 合成结果47-61
  • 2.4.1 TS系列目标化合物47-53
  • 2.4.2 TCS系列目标化合物53-61
  • 2.5 合成讨论61-69
  • 2.5.1 TS系列目标化合物61-66
  • 2.5.2 TCS系列目标化合物66-69
  • 2.6 合成小结69-71
  • 结论71-72
  • 参考文献72-75
  • 发表论文和参加科研情况说明75-76
  • 附录76-99
  • 综述 Ⅱ型糖尿病药物作用靶点的研究进展99-113
  • 综述参考文献108-113
  • 致谢113

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