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《天津医科大学》 2013年
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载H102肽聚乙二醇—聚乳酸羟基乙酸纳米粒给药系统的研究

谭远贞  
【摘要】:目的:制备载H102肽聚乙二醇—聚乳酸羟基乙酸纳米粒,并考察其体外特性;对其进行药代动力学及脑内递药研究和初步安全性评价。方法:第一部分,采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)建立测定H102肽的体内外分析方法,并考察H102肽的体内外稳定性。同时采用液质联用仪(LC-MS)建立H102肽体内的分析方法,以小鼠尾静脉注射H102肽溶液剂进行药动学研究。第二部分,以聚乙二醇—聚乳酸羟基乙酸为载体材料,采用复乳/溶媒蒸发法制备H102肽纳米粒(H102-NP);建立H102-NP的体内外RP-HPLC分析方法,测定纳米粒的包封率和载药量,通过单因素考察筛选出影响纳米粒质量的主要因素,再采用正交设计法优化纳米粒的处方及制备工艺;采用透射电镜观察纳米粒的形态,粒度仪测定其平均粒径大小和Zeta电位;考察其体外释药特性及在血浆和脑匀浆中的稳定性;采用不同分散剂对H102-NP的贮存稳定性进行考察。第三部分,采用LC-MS建立H102-NP体内分析方法并测定血和脑中的药物浓度。大鼠尾静脉分别注射H102-NP和1%聚山梨醇酯80修饰的H102-NP(PS-H102-NP)后,通过测定各时间点的血药浓度考察两种纳米粒制剂在动物体内的药代动力学参数;小鼠尾静脉分别注射H102-NP和PS-H102-NP后,通过测定各时间点血和脑组织的药物浓度,考察两种纳米粒制剂的脑组织及其他组织的药物分布情况。第四部分,采用MTT法考察H102肽、聚山梨醇酯80、H102-NP和PS-H102-NP的细胞毒性。用小鼠进行初步的毒性试验,考察H102肽和PS-H102-NP高中低剂量对小鼠的影响,通过计算脏器系数和荧光显微镜观察脏器组织HE染色切片的病理变化评价各种制剂的毒性。结果:第一部分,体外稳定性结果显示,H102肽在无菌、pH为5.5-7.5之间的柠檬酸盐缓冲溶液环境下具有较好的稳定性;体内稳定性结果显示,H102肽在血浆中的半衰期约为20 min,易被血浆中各种酶降解。小鼠尾静脉注射H102肽溶液剂的药动学研究显示H102肽半衰期约6.5 min,在血中的消除很快,60 min时间点就检测不到药物;在5 min的时间点,脑内H102肽浓度已经降低,在15 min时,脑内检测不到药物。第二部分,根据最优工艺处方制备的H102-NP,粒径为147 nm,电位为-38.4 mv,包封率为64.0%和载药量为0.74%。透射电镜照片显示纳米粒外观圆整,呈球状,单分散性好;H102-NP在血浆和脑匀浆中孵育12 h后,其含量只降解了 5%左右。H102-NP在PBS和血浆中12 d累积释放分别为93%和95%,具有良好的体外释放特性;聚山梨酯80溶液作为H102-NP的分散剂,在90 d后仍能很好地维持其粒径的大小,但长期贮存时,纳米粒中H102肽含量会下降。第三部分,大鼠尾静脉分别注射H102-NP和PS-H102-NP两种制剂后,半衰期分别为68.4 min和61.8 min,相比于H102肽溶液剂的半衰期6 min,提高了约10倍;PS-H102-NP在脑内的最大浓度Cmax是H102-NP的1.33倍,滞留时间均较长,清除率较小,AUC值是H102-NP的1.42倍,表明PS-H102-NP入脑量较H102-NP多,具有较佳的脑靶向作用;H102-NP和PS-H102-NP在肝脏和脾脏分布量最多,摄取量随着时间延长而增加,而在其它组织分布量较少。第四部分,细胞毒性结果表明,H102肽对细胞毒性作用低、2%以下浓度聚山梨醇酯80具有较好的安全性;H102-NP和PS-H102-NP在高浓度时会对细胞产生较大的毒性,中低浓度对细胞毒性较小。小鼠毒性试验结果表明,H102肽溶液剂组和纳米粒中低剂量组没有表现出明显的毒性作用,而纳米粒高剂量组则显示出较大的毒性。结论:H102-NP具有良好的体内外稳定性和释药特性,在体内显示出长循环作用,是理想的缓释制剂;H102-NP经1%聚山梨醇酯80修饰后具有较好的脑靶向性和低毒性。该结果为H102肽更好地应用于阿尔茨海默病的治疗提供有力的实验依据。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R943;R965

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