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《天津医科大学》 2012年
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供受体CYP3A5/3A4/3AP1多态性与肝移植术后他克莫司用药的规律性研究

林玲  
【摘要】:目的:探索肝移植患者术后6个月内供、受体遗传因素与他克莫司(tacrolimus,FK506)用药的规律性,并探讨各单倍型患者在术后不同时间服用FK506的用药特征,确定术后不同时间不同单倍型患者所需剂量的个体差异。方法:试验分两部分,第一部分,前瞻性入选70例肝移植供、受者,定期监测及记录患者在术后7天、14天、21天、28天、2月、3月、6月服用FK506的剂量、浓度以及体重、合并用药、临床相关指标。采用DNA直接测序法测定供受者CYP3A5*3、CYP3A4*18B、CYP3AP1基因多态性,以多元逐步回归的方法探讨术后6个月内供、受体遗传因素对他克莫司用药规律的影响。并在此基础上,将患者按照术后不同时间入选方程的基因型分组,即术后第1周按照受体CYP3A5*3基因型,术后14天、21天、28天按照供-受CYP3A5*3基因型,而术后第2、3、6个月则分别根据供体CYP3A4*18B、供体CYP3AP1、供体CYP3A5*3基因型分组,比较不同基因型患者服用FK506的用药特征。第二部分,在第一部分的基础上,入选110例肝移植患者,记录患者在术后7天、14天、21天、28天、2月、3月、6月的相应体重以及服用FK506的剂量(D)、谷浓度(C0),并测定相应这110例患者相应供、受体的CYP3A5*3、CYP3A4*18B、CYP3AP1基因多态性,将这三个基因以单倍型的形式联合考虑。在术后第1周按照受体CYP3A5-CYP3A4-CYP3AP1单倍型分组,术后第14、21、28天按照供-受体CYP3A5-CYP3A4-CYP3AP1单倍型分组,而术后2、3、6个月则按照供体CYP3A5-CYP3A4-CYP3AP1单倍型分组,探讨不同单倍型患者在术后不同时间服用FK506的用药特征,并得出术后不同时间所需剂量的个体差异。结果:第一部分,根据多元逐步回归结果显示,肝移植术后影响FK506个体化给药的主要是遗传因素。总体趋势为术后第7天是受体基因型、术后14、21、28天是供-受体基因型、而1个月之后到术后6个月的时间是供体的基因型对FK506的个体化给药起主导作用。且根据术后不同时间入选方程的基因型将患者分组后,得出在术后第7天,慢代谢(受CYP3A5 GG)患者服用FK506的C0/D是快代谢(受CYP3A5 AA)的1.5倍,在术后14、21、28天,慢代谢(供、受CYP3A5均为GG)患者的C0/D是快代谢(供、受CYP3A5均为AA/AG)的2倍左右,术后2、3、6个月慢代谢型(分别为供CYP3A4GG、供CYP3AP1 AA、供CYP3A5 GG)患者与中间代谢(分别为供CYP3A4 AG、供CYP3AP1 AG、供 CYP3A5AG 基因型)的 C0/D 分别为:120±73.4vs72.9±39.3(2 月,1.6 倍);160±113vs78.4±51.0(3 月,2 倍);178±95.2vs78.9±36.7(6 月,2.3 倍),均具有显著性差异(P均小于0.05)。第二部分,在第一部分的基础之上,将患者按照不同单倍型分组,得出不同单倍型患者在术后不同时间的FK506用药特征。术后7、14、21、28天、2、3、6个月最慢代谢与最快代谢组之间C0/D分别为:136± 110vs65.9±25.9(7 天,1.6 倍);131±107vs50.1±18.9(14 天,2.6 倍);129±84.8vs51.7±18.3(21 天,2.5 倍);162±89.2vs65.9±21.0(28 天,2.5 倍),137 ± 75.4vs71.9±38.1(2 月,2 倍);143±82.5vs75.8 ± 52.4(3 月,2 倍);207±102vs77.1±38.7(6月,2.7倍)。且同一单倍型患者服用FK506的C0/D随着术后时间的发展呈现逐渐上升的趋势。结论:1.遗传因素是造成肝移植受者FK506 C0/D个体差异的重要原因,总体趋势为:受体(术后1周)→供、受体(术后2、3、4周)-供体(术后2、3、6个月),解释了临床上为何有的患者在术后不同阶段服用FK506剂量差异较大,也提示针对术后不同时期的个体化用药应选择来自供体或受体的不同基因型。2.供体或受体的CYP3A5、CYP3A4、CYP3AP1均在术后不同时间分别入选方程,且以单倍型的形式联合考虑时,比单独考虑任何一种基因型差异更为显著。提示实现FK506的个体化给药时应综合考虑三个基因型将更加全面。3.随着术后时间的发展,同一基因型的患者FK506的C0/D呈现逐渐增大的趋势,但是该趋势并不显著,提示应用基因型指导FK506的个体化给药具有稳定性。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R969

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