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《天津医科大学》 2013年
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β片层阻断肽的药效、药代及毒理学研究

孙凤仙  
【摘要】:目的:经鼻腔给予β片层阻断肽H102-BD及HPYD,观察药物对APP/PS1双转基因AD模型鼠的行为学、脑内APP及Aβ表达的影响,并进行H102-BD的药物动力学、组织分布情况和急性毒性作用研究。方法:1.将APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、H102-BD组及HPYD组,并设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。药物治疗组小鼠分别鼻腔给予H102-BD或HPYD药液,5 μl/d;模型组及正常组鼻腔给予生理盐水,5 μl/d。给药30天后行Morris水迷宫检测APP/PS1双转基因小鼠的空间记忆的改变。2.行为学检测结束后,取脑,一侧分离海马及皮层保存于-80℃,用于western blot检测脑内Aβ的表达;一侧脑组织置于4%多聚甲醛中固定,用于免疫组化法检测脑内APP及Aβ的表达。3.将SD大鼠随机分为5个不同剂量给药组和空白组。经单次鼻腔给不同浓度的药物溶液20 μl,观察大鼠的精神状态、行为等情况,于给药前、给药后第1天、第3天、第7天及第14天称体重,比较各组大鼠体重增长情况;第14天处死大鼠,取空白对照组及最大给药组主要脏器称重,比较各组大鼠脏器系数;将所取脏器固定于4%多聚甲醛中,做HE染色,比较各组大鼠脏器的组织学变化。4.将SD大鼠随机分为空白组及给药组,给药后不同时间点取血及各组织脏器,测定不同时间点血液及各器官的放射性强度。结果:1.Morris水迷宫检测各组小鼠空间学习记忆能力。(1)定位航行实验结果:与正常组小鼠相比,模型组小鼠的逃避潜伏期显著延长(P0.01);与模型组小鼠相比,H102-BD及HPYD给药组的逃避潜伏期显著缩短(P0.01);给药组与正常组比较均无显著性差异(P0.05)。(2)空间探索实验结果:与正常组小鼠相比,模型组穿越隐性平台的次数明显减少(P0.01),入水朝向角显著增大(P0.01);与模型组相比,H102-BD及HPYD给药组小鼠跨越隐性平台的次数明显增多(P0.01),入水朝向角明显减小(P0.01);给药组与正常组比较均无显著性差异(P0.05)。2.对APP/PS1双转基因小鼠脑内APP及Aβ表达的影响(1)免疫组化染色结果:与正常组相比,模型组小鼠脑内阳性细胞数较多,阳性细胞率明显提高(P0.01);H102-BD及HPYD给药组小鼠脑内阳性细胞率较模型组显著降低(P0.01);两给药组分别于正常组相比无显著性差异(P0.05)。(2)western blot实验结果:与正常组相比,模型组小鼠脑内Aβ表达显著增多(P0.01);H102-BD及HPYD给药组小鼠脑内Aβ的表达均显著降低,与模型组相比有显著性差异(P0.01);两个给药组与正常组相比均无显著性差异(P0.05)。3.各给药组大鼠未出现精神萎靡等异常情况,体重增加及脏器系数与空白对照组相比差异无统计学意义(P0.05)。病理切片染色结果显示最大量给药组大鼠主要脏器未出现明显的病理学改变。4.单次鼻腔给药后药物在血液及脑内降解较快,所有组织在给药后4h达到最大药物浓度;给药后药物及其代谢产物主要分布在肾脏、肝脏、肺脏及淋巴结等部位。结论:H102-BD及HPYD经鼻腔给药后能够显著提高AD模型鼠的学习记忆能力,降低脑内APP及Aβ表达,对AD有治疗作用;急性毒性实验表明H102-BD的安全性良好;H102-BD在血液及脑内代谢较快,药物及其代谢产物主要聚集在在肾脏、肝脏、肺脏及淋巴结等部位。
【关键词】:H102-BD HPYD APP/PS1 双转基因小鼠 Morris水迷宫急性毒性 药代动力学
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R965
【目录】:
  • 中文摘要4-6
  • Abstract6-10
  • 符号说明10-11
  • 前言11-14
  • 研究现状、成果11-13
  • 研究目的、方法13-14
  • 一、H102衍生物鼻腔给药对AD模型鼠行为学的影响14-23
  • 1.1 对象和方法14-16
  • 1.1.1 材料14
  • 1.1.2 方法14-15
  • 1.1.3 统计学处理15-16
  • 1.2 结果16-20
  • 1.2.1 H102-BD水迷宫实验结果16-18
  • 1.2.2 HPYD水迷宫实验结果18-20
  • 1.3 讨论20-22
  • 1.3.1 老年痴呆与认知功能20-21
  • 1.3.2 Morris水迷宫的原理21
  • 1.3.3 H102衍生物对AD小鼠的学习记忆能力的影响21-22
  • 1.4 小结22-23
  • 二、H102衍生物对AD模型鼠脑内APP及Aβ表达的影响23-35
  • 2.1 对象和方法23-29
  • 2.1.1 材料23-25
  • 2.1.2 方法25-28
  • 2.1.3 统计学处理28-29
  • 2.2 结果29-32
  • 2.2.1 免疫组化染色实验结果29-30
  • 2.2.2 western blot实验结果30-32
  • 2.3 讨论32-34
  • 2.4 小结34-35
  • 三、H102-BD的急性毒性实验35-42
  • 3.1 对象和方法35-36
  • 3.1.1 材料35
  • 3.1.2 方法35-36
  • 3.1.3 统计学分析36
  • 3.2 结果36-40
  • 3.2.1 大鼠的一般观察36-37
  • 3.2.2 脏器系数37-38
  • 3.2.3 显微镜检测38-40
  • 3.3 讨论40-41
  • 3.4 小结41-42
  • 四、[~3H]H102-BD的药物动力学和组织分布研究42-56
  • 4.1 对象和方法42-45
  • 4.1.1 材料42-43
  • 4.1.2 方法43-44
  • 4.1.3 数据处理44-45
  • 4.2 结果45-53
  • 4.2.1 给药溶液的分析级动物给药量45-49
  • 4.2.2 全血和血浆的放射性浓度及药物动力学参数49-50
  • 4.2.3 脑组织放射性浓度及药物动力学参数50-51
  • 4.2.4 药物的组织分布51-53
  • 4.3 讨论53-55
  • 4.4 小结55-56
  • 结论56-57
  • 参考文献57-62
  • 发表论文和参加科研情况说明62-63
  • 综述 多肽类药物体内分析方法的研究进展63-74
  • 综述参考文献70-74
  • 致谢74

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