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《天津医科大学》 2015年
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莫西沙星在腹腔感染大鼠中的药动学和药效学及种属间的外推研究

杨建伟  
【摘要】:目的:1.建立大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli 6857)引起的大鼠腹腔感染模型,研究莫西沙星(Moxifloxacin)在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学。2.建立莫西沙星在腹腔感染大鼠中的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,并进行种属间的外推至人,预测莫西沙星在不同种属、不同年龄人群中的药动学行为和组织分布情况,促进临床合理用药。方法:1.大鼠血浆中莫西沙星药物浓度测定方法:高效液相色谱法(high–performance liquid chromatography,HPLC);色谱柱:Kromasil C18(150mm×4.6 mm,5μm);流动相:1%三乙胺(磷酸调pH至2.8)–甲醇(38:62,V:V);紫外检测波长:296 nm;流速:1.0 mL·min-1;进样量:20μL;灵敏度:0.005AUFS;柱温:室温;内标物:环丙沙星。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学研究:通过左下腹腔注射临床分离的E.coli 6857菌液(浓度为2×109 CFU/mL),建立大鼠腹腔感染模型。24只SD大鼠随机分为治疗组和对照组。在感染后2 h,治疗组给予单剂量莫西沙星注射液40 mg/kg,对照组给予等量生理盐水。于给药前0 h和给药后的4 h、8 h、24 h内眦取血,测定血中细菌计数值。治疗组大鼠分别在给药后的5 min、10 min、20 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h取血,用HPLC法测定大鼠血浆中莫西沙星的药物浓度。计算莫西沙星抗E.coli 6857的PK/PD参数值,并绘制莫西沙星24 h杀菌曲线。3.大鼠生理药动学模型的建立和种属间的外推研究:根据莫西沙星的理化性质参数、体外数据及给药信息等建立莫西沙星在大鼠中的生理药动学模型,利用实验测得的药动学数据对模型进行验证。将成功建立和验证的大鼠PBPK模型通过种属间的外推至人,建立莫西沙星在人体中的PBPK模型,并用文献中实测血药浓度数据对模型进行再次验证;再将模型外推至老年男性和女性人群,预测莫西沙星在不同年龄人群中的药动学行为和组织分布特点。结果:1.大鼠血浆中莫西沙星药物浓度测定方法:在本研究的色谱条件下,莫西沙星保留时间约为21 min,内标物环丙沙星保留时间约为7.8 min,最低检测浓度为0.2μg·mL-1,标准曲线方程为:y=0.29x+0.0497(R2=0.9995),线性关系良好。线性范围为0.2~20.0μg·mL-1。低、中、高三个浓度的平均绝对回收率为76.27%,平均方法回收率为99.37%,日内和日间精密度试验的RSD均在10%以内,重复性试验RSD为1.22%,稳定性试验RSD均小于5.6%。。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学研究:莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学参数Cmax、t1/2、AUC0-24、CL和V分别为11.151μg·mL-1、2.936h、28.913 h·μg·mL-1、0.287 L·h-1和1.709 L。最终得到Cmax/MIC和AUC/MIC参数值分别为185.85和481.88 h。莫西沙星在腹腔感染大鼠体内抗E.coli的24 h杀菌曲线显示,大鼠接受药物治疗4~8 h后,血中细菌计数显著下降约有3个Log值左右,治疗24 h后,血中细菌几乎被全部清除。3.大鼠PBPK模型的建立和种属间的外推研究:研究建立了莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的PBPK模型,通过验证,结果显示模型预测的血药浓度时间曲线与实验实测值拟合良好,倍数误差均在2倍范围以内,模型可靠。通过种属间外推至人体的模型后,验证结果显示拟合良好,模型可靠。最终模型预测莫西沙星在不同年龄人群中药动学行为结果显示,莫西沙星在不同年龄人群中的血药浓度并没有显著差别。莫西沙星在人体组织中分布广泛,在大多数组织中的浓度均高于血浆药物浓度。在红骨髓、肾、肝、脾、心、皮肤、肌肉和肺中的组织/血浆浓度比值分别为2.72、2.20、2.11、1.85、1.74、1.62、1.60和1.34。结论:本研究建立的HPLC测定大鼠血浆中莫西沙星的药物浓度方法具有较高专属性和灵敏度,重现性好,可以满足血药浓度测定和药动学研究的要求。成功建立了临床分离E.coli 6857的腹腔感染模型,莫西沙星对抗E.coli所致的腹腔感染显示出良好的抗菌效果。PBPK模型可以可靠预测药物在不同种属间的药动学行为和组织分布情况。不同年龄人群中,莫西沙星的药动学行为并没有显著差别,无需调整给药剂量。莫西沙星的组织浓度分布预测结果提示莫西沙星可用于治疗骨髓炎、腹腔感染及心内膜炎,但同时应监测由于药物浓度过高引起的不良反应。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R965

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 陈一农;张吟;;固相萃取-高效液相色谱法测定人血清中头孢吡肟浓度[J];中国医院药学杂志;2006年04期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 傅若农;;近年国内固相萃取-色谱分析的进展[J];分析试验室;2007年02期
2 夏东亚;郭涛;陈岩;秦海旭;;用HPLC法测定人血浆中头孢吡肟的浓度[J];药学服务与研究;2007年02期
3 贺德辉;余江平;;RP-HPLC法测定人血浆中莫西沙星的浓度[J];中国药房;2007年32期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 段威;头孢吡肟在中国五个民族人群的药动学研究[D];沈阳药科大学;2009年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 雷军,王浴生;头孢吡肟[J];国外医药(抗生素分册);1996年05期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张伟,康伟勤,周成杰;莫西沙星治疗慢性支气管炎急性发作54例[J];医药导报;2005年11期
2 侯松萍;刘晶;潘留兰;;莫西沙星治疗慢性支气管炎急性发作30例疗效观察[J];中国抗生素杂志;2006年08期
3 徐志学;;莫西沙星治疗下呼吸道细菌性感染的疗效观察[J];中国现代医生;2008年31期
4 孙裕强;刘伟;董雪松;刘志;;莫西沙星在治疗呼吸机相关性肺炎中的应用[J];山西医药杂志;2008年10期
5 李培军;乔军;;莫西沙星的作用特点及临床应用[J];中国现代药物应用;2009年05期
6 秦连柱;夏国际;;莫西沙星治疗慢性支气管炎急性发作31例[J];实用临床医学;2009年04期
7 陈娜;赵敏;;莫西沙星联用中药治疗慢性阻塞性肺疾病的效果评价[J];中国当代医药;2009年04期
8 谭效锋;;莫西沙星治疗左下肺炎1例报告[J];中国实用内科杂志;2009年S2期
9 吕艳玲;;莫西沙星治疗肺脓肿临床分析[J];齐齐哈尔医学院学报;2010年18期
10 张海燕;;莫西沙星序贯疗法治疗社区获得性呼吸道感染临床观察[J];临床和实验医学杂志;2011年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 孙耕菊;;莫西沙星治疗老年下呼吸道感染[A];2004年全国危重病急救医学学术会议论文集[C];2004年
2 王岗玲;毛雅云;;莫西沙星治疗耐多药结核近期疗效观察[A];中国防痨协会结核病控制专业委员会学术研讨会论文集[C];2008年
3 唐铭婧;白楠;王冬;梅和坤;曹江;江学维;朱坤宁;王睿;王瑾;;莫西沙星心脏安全性文献计量分析[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年
4 吴西雅;肖祖克;;莫西沙星引起结核漏诊二例临床分析[A];江西省第二次中西医结合呼吸疾病学术会议论文集[C];2012年
5 李勉珊;;莫西沙星致心律失常1例[A];第二届全国药物性损害与安全用药学术会议——抗感染药物不良反应与临床安全应用专题研讨会论文汇编[C];2010年
6 张相彩;;莫西沙星的不良反应[A];浙江省药剂学术会议论文集[C];2006年
7 车雅敏;傅志宜;;莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎五年临床经验回顾[A];中华医学会第十五次全国皮肤性病学术会议论文集[C];2009年
8 闻满华;闫素英;褚燕琦;程红勤;;莫西沙星31例不良反应报告分析[A];第二届全国药物性损害与安全用药学术会议——抗感染药物不良反应与临床安全应用专题研讨会论文汇编[C];2010年
9 邢颖;毛璐;甄健存;;莫西沙星致中枢神经系统不良反应文献分析[A];第二届全国药物性损害与安全用药学术会议——抗感染药物不良反应与临床安全应用专题研讨会论文汇编[C];2010年
10 陶晓东;;左氧氟沙星与莫西沙星随机对照治疗100例呼吸系统感染[A];传染病诊治高峰论坛暨2007年浙江省感染病学、肝病学学术年会论文汇编[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 赵瑞祥;新型氟喹诺酮类抗菌药:莫西沙星(上)[N];中国医药报;2002年
2 陶春祥;治疗重症呼吸道感染的新药莫西沙星[N];中国医药报;2003年
3 广文;治疗呼吸道感染 莫西沙星全面出击[N];医药经济报;2002年
4 广文;莫西沙星 安全可靠[N];医药经济报;2002年
5 本报特约撰稿人 张伦;莫西沙星:氟喹诺酮类的“明日之星”[N];医药经济报;2003年
6 小芳;莫西沙星更具优势[N];医药经济报;2004年
7 健康网 雷光宇 吴惠芳;莫西沙星逆境生长[N];医药经济报;2012年
8 盛文;莫西沙星导致严重肝损害和皮肤反应[N];中国医药报;2008年
9 广文;临床效优 使用安全[N];医药经济报;2002年
10 知陶;全面、迅速、高效[N];医药经济报;2002年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张秀义;莫西沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床对照研究[D];河北医科大学;2015年
2 李院院;酶促手性拆分及在莫西沙星关键中间体制备中的应用[D];杭州师范大学;2015年
3 俞鑫;微透析法研究盐酸氨溴索对莫西沙星在肺炎链球菌肺炎大鼠肺部的药动学影响[D];第二军医大学;2015年
4 杨建伟;莫西沙星在腹腔感染大鼠中的药动学和药效学及种属间的外推研究[D];天津医科大学;2015年
5 慕燕萍;莫西沙星治疗泌尿生殖系感染临床意义的研究[D];南方医科大学;2012年
6 刘林生;莫西沙星序贯治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床观察[D];南昌大学;2007年
7 徐亮;药物莫西沙星中间体的合成研究[D];浙江大学;2005年
8 翟红;抗菌药物莫西沙星的合成[D];太原理工大学;2007年
9 傅鹭华;幽门螺杆菌对左氧氟沙星、莫西沙星的原发及继发耐药研究[D];福建医科大学;2013年
10 张珺;莫西沙星脂质体凝胶肺部靶向介入给药缓释系统的研究[D];黑龙江中医药大学;2014年
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