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《天津医科大学》 2015年
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基于DNA甲基化途径叶酸对阿尔茨海默病患者的干预研究

陈慧  
【摘要】:目的阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种年龄相关的神经退行性疾病,临床特征主要是记忆损失和认知障碍。其主要的病理特征包括细胞外淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)蓄积形成的老年斑(senile plaques,SP),细胞内高磷酸化tau蛋白蓄积形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。异常的DNA甲基化可能增加Aβ的沉积,改变tau蛋白磷酸化水平。叶酸作为甲基供体,参与DNA甲基化过程。该研究通过观察叶酸干预AD患者外周血中蛋氨酸循环产物和炎性因子的蛋白表达,以及相关基因的m RNA表达水平,探讨叶酸对AD患者的作用效果,以及叶酸基于DNA甲基化途径对AD患者的作用机制,为AD患者的治疗提供临床依据,开辟新思路。方法采用病例对照研究和叶酸干预AD患者研究,来探讨叶酸基于DNA甲基化途径对AD的作用效果。病例对照研究的全部研究对象来自12年11月至2013年11月期间天津市环湖医院痴呆门诊。按年龄±3岁、性别相同,病例组和对照组1:1配比,最终纳入AD患者和正常认知功能者各115例。运用化学发光法检测外周血叶酸和维生素B12水平,运用高效液相法(high performance liquid chromatography,HPLC)分析外周血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。干预研究的全部研究对象来自2013年11月至2014年10月期间天津环湖医院痴呆门诊。根据纳入排除标准,最终纳入AD患者叶酸干预组61例和AD患者对照组60例。入组对象均接受乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor,ACh EI)常规治疗,试验组再给予叶酸1.25mg/d,持续时间是6个月,基线和6月后的监测内容包括简易精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)、日常生活活动能力量表(activity of daily living,ADL)、外周血叶酸、维生素B12、Hcy、S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)、S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine,SAH)、Aβ40、Aβ42、白介素6(interleukin6,IL6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα),以及淀粉样前体蛋白-m RNA(amyloid precursor protein-m RNA,APP-m RNA)、早老素1-m RNA(presenilin1-m RNA,PS1-m RNA)、PS2-m RNA、DNA甲基转移酶1-m RNA(DNA methyltransferase1-m RNA,DNMT1-m RNA)、DNMT3a-m RNA、DNMT3b-m RNA、IL6-mRNA和TNFα-mRNA表达。结果AD人群病例对照研究结果显示,AD患者的血清叶酸浓度(5.65ng/ml)低于对照组(8.00ng/ml,P=0.000);AD患者的血清维生素B12浓度(405.00pg/ml)低于对照组(603.00pg/ml,P=0.000);AD患者的血浆Hcy浓度(16.27μmol/L)高于对照组(9.69μmol/L,P=0.000)。二元logistic回归分析显示,血清叶酸可能是AD的保护因素(adjusted OR:0.20,95%CI:0.10-0.40),血清维生素B12可能是AD的保护因素(adjusted OR:0.21,95%CI:0.11-0.41),血浆Hcy可能是AD的危险因素(adjusted OR:16.18,95%CI:6.77-38.66)。叶酸干预AD患者的研究结果显示,(1)蛋氨酸循环产物:经过6个月的干预,试验组血清叶酸水平明显提高(P=0.001,ηp2=0.937)。试验组血浆中的SAM水平明显提高(P=0.012,ηp2=0.712),SAM/SAH明显提高(P=0.000,ηp2=0.999)。(2)炎性因子:试验组血清中的Aβ40明显下降(P=0.003,ηp2=0.843)。试验组Aβ42/Aβ40有所下降,对照组的Aβ42/Aβ40也有所下降,但是对照组的Aβ42/Aβ40下降更明显(P=0.029,ηp2=0.594)。试验组血清中的TNFα明显下降(P=0.021,ηp2=0.638)。(3)蛋氨酸循环产物和炎性因子的m RNA表达:试验组的外周血白细胞中的PS1-m RNA明显下降(P=0.017,ηp2=0.676),TNFα-m RNA明显下降(P=0.044,ηp2=0.527)。(4)认知功能:试验组认知功能较对照组有所改善,MMSE评分有统计学差异(P=0.041,ηp2=0.538),ADL评分无统计学差异(P=0.895,ηp2=0.052)。结论病例对照研究和干预研究结果显示,在血清维生素B12维持在148.00~705.00pmol/L,血清叶酸浓度71.10nmol/L的情况下,叶酸可以升高具有神经保护的SAM,降低PS1-m RNA和TNFα-m RNA的表达,减少Aβ40和TNFα的生成,进而改善AD患者的认知功能。叶酸可能通过清除自由基,减少炎性反应和氧化应激的途径,以及增强胆碱酯酶抑制剂活性的途径,与ACh EI对AD有联合治疗作用。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R749.16

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