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《天津医科大学》 2018年
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DAT显像剂中间体CPT合成工艺及表征

于江  
【摘要】:帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种活跃在老年人群的中枢神经系统变性疾病,随着我国老龄化社会的到来,帕金森病患病率呈现逐渐上升趋势,严重威胁老年人群的健康。当前在临床上PD的诊断主要根据患者的症状、体征以及对多巴制剂有无治疗反应等方面进行总体评价,往往出现PD症状时黑质多巴胺能神经元损伤程度已经达到50%-80%,因而早期诊断出PD是十分重要的。PD的病理变化主要是黑质多巴胺能神经元脱失变性,黑质和蓝斑区神经元内路易小体形成。多巴胺转运体(DAT)是位于黑质纹状体多巴胺能神经元末梢突触前膜的一种膜蛋白,它的主要功能是再摄取突触间隙多余的多巴胺,阻断多巴胺对突触后膜受体的刺激。研究表明,PD患者黑质纹状体多巴胺能神经元的变性脱失伴有突触前膜DAT数量及功能的显著下降,而基底节DAT的异常变化更直接、灵敏,更适用于PD的早期诊断。近年来应用放射性标记药物与DAT结合,借助PET或者SPECT显像技术对纹状体多巴胺神经元末梢的DAT数量及功能进行检测,成为了PD早期诊断一个有效手段。目前应用于临床的DAT显像剂包括~(11)C-Cocaine、~(123)I/~(11)C-β-CIT、~(11)C/~(18)F-β-CFT、~(123)I/~(11)C/~(18)F-FP-CIT、~(123)I/~(11)C-FE-CIT、~(123)I/~(11)C-Altropane、~(123)I/~(11)C PE2I、~(18)F-FECNT、~(99m)Tc-TRODAT-1等,这些化合物的结构和合成路线显示2β-甲氧羰基-3β-苯基托烷(CPT)是该类显像剂的重要中间体。文献报道CPT的合成主要有两条路线,路线一由原料可卡因出发,经水解、消除、重新酯化、格氏加成得到目标化合物;路线二以托品酮为原料,经酮酯缩合、拆分、还原、消除、迈克尔加成得到目标化合物。上世纪科学家大多选择方案一,但原料可卡因为世界性主要毒品之一,其来源受到管制,不适用于大量合成;路线二的原料托品酮相对廉价易得,但合成中产生对映异构体。综合考虑,方案二前景更为广阔,优化后能满足CPT及其后续衍生物的大量合成的要求。本文对中间体CPT的合成工艺进行了如下改进和优化:对异构体拆分溶剂、比例、和结晶条件等进行了筛选和优化;筛选出了还原和消除反应的最佳溶剂和温度;通过与富马酸成盐的方式对消除反应产物进行纯化,该新方法操作简单、所得产物纯度高;格式反应温度及处理方式进行了改进和优化,提高了目标构型异构体(β-CPT)的收率。已报道的DAT显像剂多为(R)-2β,3β异构体,但文献中对其绝对构型的表征不够详细。本文得到了(R)-(+)-脱水芽子碱甲酯与富马酸成盐后的单晶衍射数据,为R构型对映异构体的结构确证提供了最直接的证据;得到了2β-甲氧羰基-3β-苯基托烷的多项2D-NMR图谱,以此对CPT异构体的绝对构型进行了解析,为DAT显像剂的合成和发展奠定了良好的基础。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R914

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