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丹酚酸B预适应的心脏细胞保护作用及机制研究

郭利平  
【摘要】: 为研究丹酚酸B预适应的心脏细胞保护作用及机制,我们基于缺氧预适应(HPC)机制,通过心脏微血管内皮细胞(CMEC)和心肌细胞体外培养技术,建立缺O_2/复O_2损伤的细胞模型,以细胞活力、乳酸脱氢酶(LDH)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、内皮素(ET)等生化指标及超微结构变化为评价标准,观察了丹酚酸B预适应的细胞保护效应;并采用以蛋白激酶C(PKC)抑制剂chelerythrine、K_(ATP)通道阻滞剂优降糖为工具药的方式和对内源性保护物质PKC、热休克蛋白70(HSP70)的mRNA表达影响角度,探讨了丹酚酸B预适应的细胞保护机制,这是本文研究内容的核心。 另外,为对中药特定的药效寻求最佳配伍比例,进一步提高临床疗效,丰富方剂配伍理论的科学内容,推进中医药现代化进程,我们又从饮片全成分(丹参和三七药对)、有效成分(丹酚酸B和丹参酮ⅡA)两个层次,借助缺O_2/复O_2损伤的CMEC细胞模型,进行了方剂配比的药效物质构成变化与生物效应差异的相关性研究。 结果表明: (1)在正常培养条件下,丹酚酸B可明显提高CMEC和心肌细胞的细胞存活率和SOD活性、降低LDH活性、维持正常的形态超微结构,有降低CMEC的ET分泌和NO释放趋势。 (2)缺O_2预适应可增强细胞对随后较长时间缺O_2/复O_2损伤的耐受性,表现为可提高细胞存活率和SOD活性,降低LDH活性,而且能明显降低CMEC因缺O_2/复O_2导致的ET和NO水平升高,同时明显改善其形态超微结构变化。 (3)丹酚酸B预适应具有与缺OZ预适应相似的细胞保护效应,对于 CMEC表现为早期保护和延迟保护两个时相。 @N)Ke通道阻滞剂优降糖不能消除 HPC的 CMEC保护作用,选择性 PKC抑制剂chele咖ne消除了HPC的CMEC保护效应,丹酚酸B预适应 可以使CmC被PKC抑制剂阻断的IIPC效应重现。 . (5)在早期预适应中,丹酚酸 B预适应可促进缺 OZ/复 OZ损伤 C\IEC 的HSP70 InRNA、PKC mRNA表达增强,且明显优于HPC;在晚期预运应 中,丹酚酸 B预适应同样促使 HSP70 mRNA表达增强,且与 HPC具有叠加 效应。 (6)在正常培养条件下或缺 OZ损伤条件下,丹参促使 CMEC增殖,三 七抑制增殖,各配比组中单纯丹参组促增殖作用最强(与其他组比较均P<0.01 或0刀5),尤其在缺OZ损伤条件下,各配比组均可显著降低CMEC的NO释 放和 ET分泌,在降低 ET分泌方面以 10*和 10:6效果最佳。 ()无论正常培养或缺 OZ损伤条件下,丹酚酸 B与丹参酮* A各配比 组均可显著提高CMEC活力,降低LDH释放,降低分泌ET和NO水平,以 2:8效果最佳,尤其在缺 OZ损伤条件下,单纯丹酚酸 B和单纯丹参酮* A作 用不如二者相互配伍明显。 结论: ()丹酚酸B预适应与缺OZ预适应具有相类似的细胞保护效应,可增 @强细胞对随后较长时间缺 O。l复 O。损伤的耐受力,从而激发了细胞的内源性 保护机制,在CMEC预适应中显示出双相保护时程即早、晚期双重保护效应。 忿 *)K^TI,通道阻滞剂不能消除 HI,C的 CmC保护作用,丹酚酸 B预适 应可以使被PKC抑制剂Chel…阻断的HPC效应重现。 (3)丹酚酸 B预适应的 CMEC保护作用可能的机制主要是通过增强 199 HPC的级联反应的关键环节PKC的mANA表达以及HSP70InRNA表达,促 进PKC活化,诱导应激蛋白HSP70合成,促进内源性抗氧化因子的增加等。 N)丹参作用的主要靶点可能在 CMEC,而丹参、三七对于 CMEC作@ 用的最佳配比是10*和10爪 丹酚酸B与丹参酮IIA抗CMEC缺OZ损伤, 保护***C的最佳配比是二8。


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