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6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物及金属离子对G-四链体的作用研究

卢会茹  
【摘要】:癌症作为最难治疗的疾病之一,已经严重威胁人类的生命健康,如何治疗癌症成为医学界亟待解决的问题。研究表明可以通过小分子配体和G-四链体的结合来抑制端粒酶的活性,从而达到治疗肿瘤的目的。因此,端粒末端的G-四链体作为抗肿瘤药物的特异性靶点,得到了人们广泛的关注。 近年来,尽管很多以G-四链体为靶点的小分子配体得以合成,却几乎没有进入临床的G-四链体小分子配体出现,这可能是由于肿瘤组织形成的复杂性以及肿瘤微环境的特异性造成的。因此,肿瘤微环境中细胞内的金属离子应成为考虑的因素,尤其是金属离子对G-四链体的作用。 本文采用圆二色光谱法研究了金属离子以及金属离子和配体6H吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物共同存在下对G-四链体稳定性的影响。结果表明,一些金属离子Al3+、Cd2+、Co2+、Cu2+、Fe2+、Fe3+、Ni2+、Ag+、Hg2+使G-四链体变得不稳定,而Ba2+在一定程度上可以修复这种去稳定作用。因此,发展基于稳定G-四链体的抗肿瘤药物时,还考虑肿瘤微环境中金属离子对G-四链体稳定性的影响,为G-四链体配体的相关研究指明了新的方向。鉴于Cu2+在肿瘤组织中的浓度较高,且20%存在于细胞核中,同时Cu2+对G-四链体有一定的去稳定作用,且在配体存在下Cu2+的去稳定作用更加明显。因此根据Cu2+的重要的生物学意义,进一步研究了可以特异性检测Cu2+的荧光探针,发现其对Cu2+具有很好的选择性,在离子浓度为10nmol/L时就可以将Cu2+和其它金属离子区分开。细胞实验也证实了FITC探针对Cu2+的高灵敏性。该工作为深入研究Cu2+在细胞内的生物学效应奠定了重要基础。


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