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《河北大学》 2017年
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几种生物相容性良好的无机纳米载药体系的构建及其在抗肿瘤方面的应用

葛昆  
【摘要】:癌症是危害人类健康的头号杀手,化疗作为癌症治疗的主要方式之一,存在着严重的毒副作用。纳米材料因其独特的理化性质被广泛用在抗癌症治疗的药物输送系统中。虽然纳米载药体系降低了传统化疗药的毒副作用,但有些纳米颗粒会对正常细胞产生毒性效应,因此有必要对纳米材料的理化性质和安全性做全面且详细的分析。纳米药物载体完成治疗或诊断作用后在体内的累积也是影响其安全性的一个重要方面,因此载体降解成无害或易从体内清除的形式也是纳米载药体系需要关注的问题。同时,纳米材料针对转移性癌症的治疗仍然具有很大的挑战性,因此有必要开发基于转移瘤治疗的研究。基于以上问题,本文设计了三个体系:⑴通过溶胶-凝胶法制备出单分散、粒径约100 nm的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs),经煅烧处理后,得到具有缺陷发光性质的介孔二氧化硅纳米颗粒(DLMSNs)。DLMSNs与MSNs相比,一方面表现出更清晰的介孔结构及更大的比表面积,另一方面还展现出更好的细胞活性及血液相容性。以DLMSNs作为药物(阿霉素,DOX)载体不仅具有pH响应的释药行为,并且随着DOX从DLMSNs-DOX载药体系逐渐释放,DLMSNs的荧光强度逐渐增强,意味着DLMSNs作为荧光载体在监测药物释放行为方面具有潜在的应用价值。同时这一载药体系对HeLa、MCF-7和A549三种肿瘤细胞表现出有效的抗癌作用。因此,DLMSNs有望作为一种优良的药物载体而应用于药物传输领域。⑵通过Pechini溶胶-凝胶法合成出尺寸均一、分散性好的Y_2O_3:Yb~(3+),Er~(3+)空心球(YOHSs)材料,该方法简单,通用性强,适合于合成不同种类的空心球型材料。制备出的YOHSs不仅具有上转换发光性能,而且在体外表现出显著的酸性(pH 5.0)降解行为,同时还展示出较好的细胞活性及血液相容性。负载抗肿瘤药DOX后,YOHSs-DOX具有明显的pH响应药物释放特性,48 h药物可基本释放完全,体外抗肿瘤结果表明YOHSs-DOX具有一定的抗肿瘤效应。因此,此材料在体内生物成像的荧光探针和抗肿瘤药物载体方面具有潜在的应用前景。⑶通过水热方法制备出多种不同比例Sr掺杂的羟基磷灰石(Sr/HAP)纳米颗粒,发现Sr掺杂比例为20%的Sr/HAP(20%Sr/HAP)对小鼠成骨细胞系MC3T3-E1和骨髓基质细胞中的细胞活性最好,促成骨分化能力最强。体内研究也表明20%Sr/HAP对兔股骨缺损的修复能力好于HAP。进一步将20%Sr/HAP纳米颗粒包覆壳聚糖(CS)后负载miRNA制备出20%Sr/HAP@CS@miR34a纳米载药体系,该体系不仅能高效负载miRNA,还能在体外发挥其效应,抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移,抑制破骨细胞的形成,有望打破骨转移微环境中的恶性循环,从而治疗乳腺癌骨转移。总之,本文的研究结果为今后开展基于生物相容性良好的无机纳米载药体系的设计及乳腺癌溶骨性骨转移治疗提供了基础性研究数据,无疑具有重要的科学意义。
【学位授予单位】:河北大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TB383.1;TQ460.1

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