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《河北大学》 2017年
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几种生物相容性良好的无机纳米载药体系的构建及其在抗肿瘤方面的应用

葛昆  
【摘要】:癌症是危害人类健康的头号杀手,化疗作为癌症治疗的主要方式之一,存在着严重的毒副作用。纳米材料因其独特的理化性质被广泛用在抗癌症治疗的药物输送系统中。虽然纳米载药体系降低了传统化疗药的毒副作用,但有些纳米颗粒会对正常细胞产生毒性效应,因此有必要对纳米材料的理化性质和安全性做全面且详细的分析。纳米药物载体完成治疗或诊断作用后在体内的累积也是影响其安全性的一个重要方面,因此载体降解成无害或易从体内清除的形式也是纳米载药体系需要关注的问题。同时,纳米材料针对转移性癌症的治疗仍然具有很大的挑战性,因此有必要开发基于转移瘤治疗的研究。基于以上问题,本文设计了三个体系:⑴通过溶胶-凝胶法制备出单分散、粒径约100 nm的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs),经煅烧处理后,得到具有缺陷发光性质的介孔二氧化硅纳米颗粒(DLMSNs)。DLMSNs与MSNs相比,一方面表现出更清晰的介孔结构及更大的比表面积,另一方面还展现出更好的细胞活性及血液相容性。以DLMSNs作为药物(阿霉素,DOX)载体不仅具有pH响应的释药行为,并且随着DOX从DLMSNs-DOX载药体系逐渐释放,DLMSNs的荧光强度逐渐增强,意味着DLMSNs作为荧光载体在监测药物释放行为方面具有潜在的应用价值。同时这一载药体系对HeLa、MCF-7和A549三种肿瘤细胞表现出有效的抗癌作用。因此,DLMSNs有望作为一种优良的药物载体而应用于药物传输领域。⑵通过Pechini溶胶-凝胶法合成出尺寸均一、分散性好的Y_2O_3:Yb~(3+),Er~(3+)空心球(YOHSs)材料,该方法简单,通用性强,适合于合成不同种类的空心球型材料。制备出的YOHSs不仅具有上转换发光性能,而且在体外表现出显著的酸性(pH 5.0)降解行为,同时还展示出较好的细胞活性及血液相容性。负载抗肿瘤药DOX后,YOHSs-DOX具有明显的pH响应药物释放特性,48 h药物可基本释放完全,体外抗肿瘤结果表明YOHSs-DOX具有一定的抗肿瘤效应。因此,此材料在体内生物成像的荧光探针和抗肿瘤药物载体方面具有潜在的应用前景。⑶通过水热方法制备出多种不同比例Sr掺杂的羟基磷灰石(Sr/HAP)纳米颗粒,发现Sr掺杂比例为20%的Sr/HAP(20%Sr/HAP)对小鼠成骨细胞系MC3T3-E1和骨髓基质细胞中的细胞活性最好,促成骨分化能力最强。体内研究也表明20%Sr/HAP对兔股骨缺损的修复能力好于HAP。进一步将20%Sr/HAP纳米颗粒包覆壳聚糖(CS)后负载miRNA制备出20%Sr/HAP@CS@miR34a纳米载药体系,该体系不仅能高效负载miRNA,还能在体外发挥其效应,抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移,抑制破骨细胞的形成,有望打破骨转移微环境中的恶性循环,从而治疗乳腺癌骨转移。总之,本文的研究结果为今后开展基于生物相容性良好的无机纳米载药体系的设计及乳腺癌溶骨性骨转移治疗提供了基础性研究数据,无疑具有重要的科学意义。
【关键词】:纳米颗粒 抗肿瘤 生物相容性 降解性 乳腺癌骨转移
【学位授予单位】:河北大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TB383.1;TQ460.1
【目录】:
  • 摘要5-7
  • Abstract7-9
  • 缩略语说明(按首字母排序)9-16
  • 第1章 绪言16-44
  • 1.1 癌症发病现状及目前治疗面临的问题16
  • 1.2 纳米载药体系在癌症治疗中的研究进展16-30
  • 1.2.1 增加药物靶向性18-25
  • 1.2.2 逆转肿瘤细胞MDR25-27
  • 1.2.3 核酸药物的有效输运27-30
  • 1.3 纳米技术在抗肿瘤治疗中的局限性30
  • 1.4 论文选题思路30-32
  • 1.5 参考文献32-44
  • 第2章 缺陷发光的介孔二氧化硅纳米载药体系的制备及其体外抗肿瘤作用44-65
  • 2.1 引言44-45
  • 2.2 实验部分45-50
  • 2.2.1 试剂、细胞与仪器45-46
  • 2.2.2 缺陷发光介孔二氧化硅纳米颗粒(DLMSNs)的制备46
  • 2.2.3 材料表征46
  • 2.2.4 细胞培养46-47
  • 2.2.5 细胞毒性评价47
  • 2.2.6 BRL3A细胞毒性机制分析47-48
  • 2.2.7 药物负载和释药分析48-49
  • 2.2.8 DLMSNs的胞内成像和释药49
  • 2.2.9 DLMSNs-DOX的亚细胞定位49
  • 2.2.10 体外抗肿瘤效应49-50
  • 2.2.11 统计分析50
  • 2.3 实验结果50-61
  • 2.3.1 纳米材料的理化性能表征50-52
  • 2.3.2 生物相容性52-56
  • 2.3.3 DOX负载和释放特性56-58
  • 2.3.4 DLMSNs-DOX的成像分析58-60
  • 2.3.5 胞内定位和抗肿瘤效应60-61
  • 2.4 小结61-62
  • 2.5 参考文献62-65
  • 第3章 可降解上转换Y_2O_3:Yb~(3+),Er~(3+)空心球载药体系的制备及其体外抗肿瘤效应65-84
  • 3.1 引言65-66
  • 3.2 实验部分66-69
  • 3.2.1 仪器、试剂与细胞66-67
  • 3.2.2 YOHSs的制备67
  • 3.2.3 YOHSs的表征67-68
  • 3.2.4 YOHSs的体外降解行为68
  • 3.2.5 体外DOX负载和释放检测68
  • 3.2.6 YOHSs的细胞毒性实验68
  • 3.2.7 溶血实验68
  • 3.2.8 细胞内吞及机制分析68-69
  • 3.2.9 YOHSs-DOX胞内药物释放69
  • 3.2.10 抗肿瘤细胞毒性分析69
  • 3.2.11 体内成像69
  • 3.2.12 统计分析69
  • 3.3 实验结果和讨论69-79
  • 3.3.1 YOHSs的表征69-73
  • 3.3.2 YOHSs的体外降解73-75
  • 3.3.3 药物负载和释放特性75-76
  • 3.3.4 YOHSs的细胞毒性评价76-77
  • 3.3.5 细胞内吞机制及YOHSs-DOX的抗癌效果77-79
  • 3.3.6 体内图像79
  • 3.4 小结79-80
  • 3.5 参考文献80-84
  • 第4章 亲骨性掺锶羟基磷灰石纳米载药体系的构建及在溶骨性乳腺癌骨转移治疗中的应用研究84-121
  • 4.1 引言84-86
  • 4.2 实验部分86-98
  • 4.2.1 试剂、动物、细胞与仪器86-89
  • 4.2.2 不同掺Sr比例的Sr/HAP纳米颗粒的制备89
  • 4.2.3 Sr/HAP纳米颗粒的表征89
  • 4.2.4 细胞培养89-90
  • 4.2.5 Sr/HAP纳米颗粒对成骨细胞系MC3T3-E1增殖的影响90
  • 4.2.6 Sr/HAP纳米颗粒对MC3T3-E细胞成骨分化和矿化功能的影响90-91
  • 4.2.7 Sr/HAP纳米颗粒对BMSCs增殖、成骨分化及矿化的影响91-92
  • 4.2.8 Sr/HAP对骨缺损的修复作用的研究92
  • 4.2.9 纳米载药体系的制备92-93
  • 4.2.10 纳米载药体系中miRNA的稳定性分析93
  • 4.2.11 Sr/HAP在小鼠体内的组织分布研究93
  • 4.2.12 Sr/HAP@CS的安全性评价93
  • 4.2.13 复合纳米载药体系在MDA-MB-231 细胞中的内吞及定位93-96
  • 4.2.14 纳米载药体系对MDA-MB-231 细胞增殖、侵袭和转移的影响96-97
  • 4.2.15 纳米载药体系对小鼠破骨细胞样细胞形成的影响97-98
  • 4.2.16 统计分析98
  • 4.3 实验结果和讨论98-117
  • 4.3.1 不同掺Sr比例的Sr/HAP纳米颗粒的理化性能表征98-100
  • 4.3.2 Sr/HAP对MC3T3-E1活性的影响100-101
  • 4.3.3 20%Sr/HAP纳米颗粒对MC3T3-E1成骨分化及矿化的影响101-102
  • 4.3.4 20%Sr/HAP纳米颗粒对BMSCs活性的影响102-105
  • 4.3.5 20%Sr/HAP纳米颗粒对BMSCs分化和矿化的影响105-106
  • 4.3.6 Sr/HAP纳米颗粒对兔股骨缺损修复的作用106
  • 4.3.7 Sr/HAP@CS的表征106-107
  • 4.3.8 Sr/HAP@CS的组织分布107-108
  • 4.3.9 Sr/HAP@CS纳米颗粒的生物安全性108-111
  • 4.3.10 20%Sr/HAP@CS负载miR34a及其稳定性分析111-112
  • 4.3.11 20%Sr/HAP@FITC-CS和 20%Sr/HAP@CS@miR34a-FAM在MDA-MB- 231 细胞中的内吞和定位112-115
  • 4.3.12 20%Sr/HAP@CS@miR34a对MDA-MB-231 细胞活性、增殖、侵袭和转移的影响115-117
  • 4.3.13 20%Sr/HAP@CS@miR34a对破骨样细胞形成的影响117
  • 4.4 小结117-118
  • 4.5 参考文献118-121
  • 结语121-122
  • 致谢122-123
  • 攻读学位期间取得的科研成果123

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