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《河北大学》 2017年
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河北省HIV-1分子流行病学和耐药基因变异研究

路新利  
【摘要】:河北省位于中国华北地区,环绕京津,自古是京畿要地,是进入首都北京的门户,南部与河南省相邻。自1989年从国外务工回国人员当中确认首例艾滋病例以来,河北省经过二十世纪九十年代中期在廊坊献血人群和邢台受血人群中爆发艾滋病疫情后,新诊断HIV/AIDS病例呈现逐年上升的趋势,截止到2015年底全省累计报告HIV/AIDS患者7303例。27年来,HIV-1在河北省的流行传播人群已经发生改变,2005年以后,性接触已经替代血液传播,成为河北省艾滋病疫情发展的最主要途径。本研究首先对河北省HIV-1的总体流行形式进行了分析,并以2013年全年新诊断报告且未治疗的HIV-1阳性病例为研究对象,实施了目前国内针对一个省份的最广泛的HIV-1分子流行病学调查,分析了新诊断病例中HIV-1耐药毒株及其流行。并且研究了16-25岁青少年人群和男男性接触传播人群(MSM)中HIV-1流行及传递性耐药(TDR)突变,有利于预测和观察河北省HIV-1的整体流行变化。研究成果主要包括以下几个方面。1.河北省新诊断HIV-1阳性病例逐年上升,经性行为传播持续成为HIV扩散的主要途径,特别是男男同性接触感染快速上升,成为我省HIV疫情上升的主要途径。2.基于HIV-1 gag全长基因-pol部分基因序列,2013年共发现有9种HIV-1基因型正在河北省内流行。前四个主要基因型是CRF01_AE(53.4%)、CRF07_BC(23.4%)、subtype B(15.9%)和新的独特型重组体(URFs,4.9%)。一年内,以前河北省内未曾证实存在的三种基因型(subtype A1、CRF55_01B和CRF65_cpx)首次在MSM人群中被发现。发现所有9种基因型均已在性接触传播人群中传播。30个URFs毒株通过6种基因重组模式形成,包括CRF01_AE/BC(40.0%)、CRF01_AE/B(23.3%)、B/C(16.7%)、CRF01_AE/C(13.3%)、CRF01_AE/B/A2(3.3%)和CRF01_AE/BC/A2(3.3%),并且证实在30个URFs中流行着2个潜在的流行性毒株(pCRF)。分子进化分析显示河北省的流行毒株通过多种渠道从我国西南和南部省份、邻省等经多次传入河北,特别是与北京、辽宁等邻省以MSM为主的性传播人群之间存在4个较大的CRF01_AE(2个)、subtype B(1个)和CRF07_BC(1个)流行簇,具有紧密的传播关系。河北省内流行的所有9种HIV-1基因型已经通过性接触特别是MSM从其原有的高危人群传入普通人群。3.在河北省5个MSM监测点中共发现50例新发感染HIV-1阳性病例。通过对其HIV-1 gag(46条)、pol(48条)和env(45条)基因序列的综合分析发现四种基因型,即CRF01_AE(56.0%)、CRF07_BC(30.0%)、subtype B(12.0%)和URFs(6.0%)。URFs的3种重组模式被确认,即CRF01_AE/BC、CRF01_AE/B和CRF01_AE/C。Subtype B和CRF01_AE毒株与邻省传播关系紧密。监测点新发感染MSM人群中HIV-1主要流行趋势与河北省整体流行趋势基本一致,因此通过MSM监测点可以观察河北省整体的HIV-1流行趋势。4.通过分析HIV-1 pol基因序列,2013年新诊断未治疗病例中总的耐药突变发生率为16.2%(109/672)。蛋白酶抑制剂(PIs)耐药突变率为6.3%(42/672),核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)突变率为2.4%(16/672),非核苷类逆转酶抑制剂(NNRTIs)突变率为8.6%(58/672)。其中,两个不同基因编码区的双重突变率为0.7%(5/672)、三个基因编码区的多重突变率0.1%(1/672)和单基因编码区的多位点突变0.4%(3/672)。这种复杂的突变模式导致当前史坦福数据库所列药物中除了3TC、ABC、DDI、FTC和TDF五种NRTIs外,其他14种药物都产生了不同程度的耐药性,特别是导致所有的PIs和NNRTIs药物药效不同程度地降低。16-25岁青少年和MSM监测点新发感染病例中传递性耐药(TDR)发生率分别为6.6%和2.1%。分子进化分析发现HIV-1耐药毒株分布在不同的流行簇中,尤其是与邻省以MSM为主的大流行簇为HIV-1耐药毒株的传播创造了条件。
【关键词】:人类免疫缺陷病毒 基因型 分子流行病学耐药基因突变 分子进化
【学位授予单位】:河北大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R512.91
【目录】:
  • 摘要6-8
  • Abstract8-14
  • 第1章 文献综述14-26
  • 1.1 HIV病原学14-16
  • 1.2 HIV的传播16-19
  • 1.2.1 HIV的传染源与途径16-18
  • 1.2.2 HIV的全球传染形式18-19
  • 1.3 HIV的感染与增殖19-22
  • 1.3.1 HIV的感染增殖及调控19-22
  • 1.3.2 HIV的突变重组22
  • 1.4 HIV的表观遗传特征22-24
  • 1.5 研究的目的、意义、内容与技术路线24-26
  • 第2章 河北省 1989-2015年HIV-1流行特征分析26-35
  • 2.1 资料来源26-27
  • 2.2 河北省HIV-1流行特征分析27-33
  • 2.2.1 HIV-1流行时间分布27-28
  • 2.2.2 HIV-1人口学分布28-33
  • 2.3 讨论33-35
  • 第3章 河北省HIV-1分子流行病学分析35-76
  • 3.1 材料与方法36-46
  • 3.1.1 样本来源36-39
  • 3.1.2 实验材料39-41
  • 3.1.3 实验方法与过程41-46
  • 3.2 结果与分析46-72
  • 3.2.1 人口与流行病学资料46-47
  • 3.2.2 HIV-1 基因型分析47-48
  • 3.2.3 HIV-1 基因型的人口社会学分布48-52
  • 3.2.4 HIV-1 基因型的地理学分布52-54
  • 3.2.5 HIV-1 URFs分析54-65
  • 3.2.6 HIV-1 分子进化65-72
  • 3.3 讨论72-75
  • 3.4 小结75-76
  • 第4章 河北省MSM监测点中发现的新发感染MSM HIV-1 遗传基因多样性76-96
  • 4.1 材料和方法76-82
  • 4.1.1 样本来源76-77
  • 4.1.2 实验材料77-78
  • 4.1.3 数据处理软件与分析工具78
  • 4.1.4 实验方法及过程78-82
  • 4.2 结果与分析82-94
  • 4.2.1 新发感染MSM的人口社会学特征82-83
  • 4.2.2 HIV-1 基因型及分布83-90
  • 4.2.3 HIV-1URFs重组分析90-92
  • 4.2.4 HIV-1 分子进化分析92-94
  • 4.3 讨论94-95
  • 4.4 小结95-96
  • 第5章 HIV-1 耐药基因突变96-119
  • 5.1 材料与方法96-98
  • 5.1.1 样本来源96-97
  • 5.1.2 实验材料97
  • 5.1.3 数据处理软件与分析工具97
  • 5.1.4 实验方法及过程97-98
  • 5.2 结果与分析98-117
  • 5.2.1 流行病学信息98-101
  • 5.2.2 HIV-1 基因型分析101-102
  • 5.2.3 HIV-1 耐药基因突变102-106
  • 5.2.4 HIV-1 耐药基因突变分布106-108
  • 5.2.5 HIV-1 耐药相关影响因素108-109
  • 5.2.6 16-25 岁人群中传递性耐药监测109-114
  • 5.2.7 MSM监测点新发感染MSM中传递性耐药监测114-117
  • 5.3 讨论117-118
  • 5.4 小结118-119
  • 第6章 结论119-121
  • 6.1 河北省HIV-1 流行形式119
  • 6.2 河北省HIV-1 分子流行病学特征119
  • 6.3 新发感染MSM中HIV-1 遗传基因流行特征119-120
  • 6.4 河北省HIV-1 耐药基因突变120-121
  • 参考文献121-136
  • 附录136-138
  • 附1文中使用到的一些单词缩略语的全称136-138
  • 致谢138-139
  • 攻读学位期间取得的科研成果139

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