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姜黄素及其衍生物铂(Ⅱ)配合物的合成、表征及体外光细胞毒性研究

顾贞雨  
【摘要】:癌症(恶性肿瘤)严重威胁人类生命和健康。作为经典的化疗药物,金属铂类配合物在癌症治疗中发挥了重要的作用。然而,铂类药物过快的药代动力学、靶向性缺乏、以及较差的水溶性,使得其出现了毒副作用大、生物利用率低、以及耐药性等问题。近年来,铂类前药得到了研究者们的广泛关注。在内源性物质(如癌细胞内过量表达的GSH)激发下,铂类前药可表现出较好的抗肿瘤选择性。光(外源性物质)在时间、空间等方面的可控性,使得光活化药物同样具有较好的抗肿瘤选择性。然而,单独通过GSH激活或光激活仍然存在一些缺点,如:正常组织内的GSH还原铂(Ⅳ)前药产生的毒副作用、前药的光转换效率低、以及光激活前药所产生的活性中间体或活性药物对辐射区正常细胞的毒副作用。因此,GSH和光的联合激活模式可能在提高光活化药物的精准释放,达到增效减毒、克服铂类药物的耐药性等方面发挥重要作用。正常细胞和癌细胞的氧化应激不同,通过提高癌细胞内的ROS含量和改变氧化还原状态以提高抗癌药物的抗癌活性和选择性,已成为一种新的靶向策略。姜黄素是一种重要的天然植物多酚,具有抗肿瘤、抗转移、抗血管生成、抗菌、抗炎等功能。姜黄素分子中酚羟基以及α,β-不饱和酮结构,不仅是其重要生理活性的结构基础,同时也是其稳定性差、水溶性低的部分原因所在。β-二酮与金属离子的配位以及苯环上游离酚羟基的保护(或移除)在一定程度上能够提高姜黄素的稳定性、水溶性和促氧化能力。基于以上观点,本文设计、合成了系列GSH和光联合激活的新型姜黄素及其衍生物铂(II)配合物前药,并对它们的动力学及释放机制进行了初步的探索。同时,对所得配合物的光细胞毒性、光细胞毒性机制以及其与生物大分子(CT-DNA、BSA)的相互作用进行了相关研究。本论内容包括以下3个方面:1、以不同取代基的芳香醛为原料合成了14个姜黄素及其衍生物,进一步与铂(II)二聚体进行配位得到相应的姜黄素及其衍生物铂(II)配合物。采用~1H NMR、~(13)C NMR、Elemental analysis、HRMS对其结构进行了表征。利用ESI-MS、~1H NMR、Fluorescence法对配合物7j、7n的释放机制进行了研究,结果表明:配合物7j、7n经GSH激活,能释放出姜黄素及其衍生物和铂(II)中间体。通过UV-vis法对配合物7j、7n及所对应的配体5j、5n的稳定性进行了研究。结果表明,配合物7j、7n的稳定性均大于各自配体5j、5n的稳定性。利用UV-vis法对配合物7e、7j、7n的脂水分配系数研究表明,脂溶性7e7j7n。2、采用MTT法测定了所得配合物对四种不同类型的癌细胞(Hela、A549、MCF-7和MGC-803)的体外光细胞毒性。结果表明,14个配合物中,配合物7j在MCF-7细胞中光细胞毒性最优。采用DCFDA荧光染色法研究了配合物7j、7n对细胞内ROS含量影响。结果表明,7j较7n具有更强的促氧化能力。进一步的光细胞毒性机制的研究表明,在蓝光照射下,配合物7j能够导致MCF-7细胞线粒体膜电位下降,促使细胞周期阻滞在S期,最终诱导细胞发生晚期凋亡。3、采用UV-vis、Fluorescence、CD法对配合物7j、7n与CT-DNA及BSA的相互作用进行了测定。结果表明,配合物7j、7n与CT-DNA的结合方式均为嵌插模式,且配合物7j与CT-DNA的相互作用能力强于7n。与此同时,7j、7n均以1:1的比例与BSA发生相互作用,并且7j与BSA的相互作用能力强于7n。


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