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白细胞介素-4基因多态性与尘肺易感性研究

方国峰  
【摘要】:背景尘肺(Pneumoconiosis)是我国最常见的危害最严重的职业病。据2009年报告数据,尘肺病新发病例14495例,占职业病报告总例数的79.96%。我国尘肺患病人数是其他国家全部尘肺病人总数的3倍还要多。这个数字仅是国家重点行业不完全统计的数字,加上国有企业和个体企业的漏报,估计患病人数在100万左右[1]。控制尘肺的发病任重道远,刻不容缓。大量流行病学调查发现,同样粉尘暴露情况下(工作环境及接尘时间等相同)的个体并不都患尘肺,且患病的不同个体,其严重程度常存在差异。这提示尘肺的发生不仅与环境因素有关,如粉尘的性质、粉尘中游离SiO2含量、浓度、分散度、接尘时间等,也与个体因素有关。个体因素包括年龄、性别、个体健康状况及遗传因素等,其中遗传因素在疾病发生过程中起重要作用。探讨粉尘作业工人的遗传学易感性指标,为筛检粉尘作业高危人群提供理论依据,以期对尘肺做到一级预防。尘肺的主要病变是在粉尘的刺激下肺组织发生弥漫性纤维化,多种细胞因子参与了尘肺病的发生,如转化生长因子、肿瘤坏死因子-α、血小板源性生长因子、纤维粘连蛋白、白细胞介素-1、白细胞介素-6等。 白细胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)是一种具有广泛生物学效应的细胞因子,其蛋白的表达受基因的调控,不同基因型个体在相同的病理和生理条件下产生的IL-4蛋白水平不同。IL-4能促进成纤维细胞增殖和活化,从而导致细胞外基质蛋白沉积和纤维化。IL-4是系统性硬化症主要的致纤维化因子,在患者体内IL-4的水平也明显增高,IL-4与皮肤纤维化有关,有研究表明当IL-4的信号被打乱时皮肤的完整性会有一定破坏。肺纤维化大鼠模型中IL-4的产生明显增高。这些都说明IL-4与纤维化疾病有着密切的关系,所以我们设想IL-4也与尘肺的发生发展有关。IL-4的基因信息存在多个突变位点。目前,国内外关于IL-4基因多态性与尘肺患病关系的研究尚未见报道。 目的本研究采用病例对照研究方法。在病例组与对照组的性别、民族、工种和接尘性质相同及年龄相近的条件下,探讨IL-4的5个基因位点多态性与尘肺(矽肺和煤工尘肺)患病的关系,揭示在环境因素相同的情况下,个体易感性在尘肺发病中的作用,为寻找筛检粉尘作业高危人群的易感性指标提供理论依据。 对象与方法以唐山开滦矿业(集团)有限责任公司3个煤矿2568名粉尘作业工人和某金矿及耐火材料厂1265名接尘工人为研究对象。采用自行设计的调查表以面对面的方式收集资料。详细调查每个人的一般情况及职业史,拍摄后前位高仟伏胸大片,经有尘肺病诊断资质的尘肺诊断组按照我国《尘肺病诊断标准》(GBZ70-2009)盲法诊断。以确诊的213例壹期尘肺为病例组,包括矽肺患者101例,煤工尘肺112例。采用病例对照的研究方法,依据性别、民族、工种和接尘性质与病例组相同,累积接尘工龄相近,经同时拍胸大片证实无尘肺病变的接尘工人为对照,排除其他具有纤维化性疾病患者,经严格筛选,在接触矽尘工人中选择发病年龄相近的对照一组121例,在煤矿工人中选择与患者发病年龄相近的对照二组130例。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR- RLFP)实验方法检测IL-4(-33、intron3、+45、+429、+448)5个多态性位点基因型,运用完全随机设计下三组频数分布的χ2检验和两组频数分布的χ2检验分析两个研究群体中5个多态性位点的基因型和等位基因的分布。选择0.05为检验水平。 结果 1一般情况病例组213例,均为汉族、男性、壹期尘肺患者,平均发病年龄54.9±9.4岁,累积接尘工龄29.3±6.1年。其中矽肺101例,包括金矿采掘工55例,耐火材料厂破碎工30例、成型工11例、烧窑工5例,平均发病年龄为59.1±8.9岁,平均累积接尘工龄为28.0±5.1年;煤工尘肺112例,包括掘进工54例,采煤工22例,混合工36例。发病年龄平均为51.1±8.1岁,平均累积接尘工龄为29.8±6.7年。对照组251例,平均年龄为54.8±6.3岁,累积接尘工龄29.5±4.9年。其中对照一组121例,采掘工55例、破碎工43例、成型工13例、烧窑工10例。平均年龄为57.3±8.1岁,平均累积接尘工龄为28.1±5.2年;对照二组130例,其中掘进工54例,采煤工31例,混合工45例,年龄平均为52.4±1.9岁,平均累积接尘工龄为30.6±4.7年。对照组性别及民族与病例组相同。病例组与对照组之间平均年龄、累积接尘工龄及吸烟率差异均无统计学意义(P0.05)。 2 IL-4-33位点基因型及等位基因分布情况IL-4-33位点CC、CT及TT基因型频率在尘肺病例组分别为12.7%、30.5%和56.8%,在对照组分别为6.4%、23.1%和70.5%,差异有统计学意义(P0.01)。两两比较中CC与TT和CT与TT在两组间分布的差异有统计学意义(P0.05)。C和T等位基因在病例组分布频率为27.9%和72.1%,在对照组分布频率为17.9%和82.1%,差异有统计学意义(P0.01)。3种基因型频率在矽肺病例组分别为11.9%、32.7%和55.4%,在对照组分别为4.1%、26.4%和69.4%,差异有统计学意义(P0.05)。两两比较中仅CC与TT在两组间分布的差异有统计学意义(P0.05)。C和T等位基因在矽肺病例组分布频率为28.2%和71.8%,在对照组分布频率为17.4%和82.6%,差异有统计学意义(P0.01);3种基因型频率在煤工尘肺病例组分别为13.4%、28.6%和58.0%,在对照组分别为8.5%、20.0%和71.5%,差异无统计学意义(P0.05)。C和T等位基因在煤工尘肺病例组分布频率为27.7%和72.3%,在对照组分布频率为18.5%和81.5%,差异有统计学意义(P0.05)。 3 IL-4 VNTR位点基因型及等位基因分布情况IL-4 VNTR位点B1B1、B1B2及B2B2基因型频率在尘肺病例组分别为70.9%、26.3%和2.8%,在对照组分别为70.1%、27.5%和2.4%,差异无统计学意义(P0.05)。B1和B2等位基因分布频率在病例组为84.0%和16.0%,在对照组为83.9%和16.1%,差异无统计学意义(P0.05)。3种基因型频率在矽肺病例组分别为73.3%、25.7%和1.0%,在对照组分别为68.6%、29.8%和1.7%,差异无统计学意义(P0.05)。将B1B2与B2B2基因型数据合并后与B1B1基因型在两组间的分布做比较,差异也无统计学意义(P0.05)。B1和B2等位基因在矽肺病例组分布频率为86.1%和13.9%,在对照组分布频率为83.5%和16.5%,差异无统计学意义(P0.05)。3种基因型频率在煤工尘肺病例组分别为68.8%、26.8%和4.5%,在对照组分别为71.5%、25.4%和3.1%,差异无统计学意义(P0.05),将B1B2与B2B2基因型数据合并后与B1B1基因型在两组间的分布做比较,差异也无统计学意义(P0.05)。B1和B2等位基因在煤工尘肺病例组分布频率为82.1%和17.9%,在对照组分布频率为84.2%和15.8%,差异无统计学意义(P0.05)。 4 IL-4+45位点基因型及等位基因分布情况IL-4+45位点AA、AG和GG基因型频率在尘肺病例组分别为51.6%、32.9%和15.5%,在对照组分别为57.4%、28.7%和13.9%,差异无统计学意义(P0.05)。A和G等位基因在病例组分布频率为68.1%和31.9%,在对照组分布频率为71.7%和28.3%,差异无统计学意义(P0.05)。3种基因型频率在矽肺病例组分别为55.4%、33.7%和10.9%,在对照组分别为62.0%、26.4%和11.6%,差异无统计学意义(P0.05)。A和G等位基因在矽肺病例组分布频率为72.3%和27.7%,在对照组分布频率为75.2%和24.8%,差异无统计学意义(P0.05)。3种基因型频率在煤工尘肺病例组分别为48.2%、32.1%和19.6%,在对照组分别为53.1%、30.8%和16.2%,差异无统计学意义(P0.05)。A和G等位基因在煤工尘肺病例组分布频率为64.3%和35.7%,在对照组分布频率为68.5%和31.5%,差异无统计学意义(P0.05)。 5 IL-4(+429、+448)位点基因型及等位基因分布情况IL-4+429位点在被研究人群中仅存在GA基因型。IL-4+448位点在被研究人群中仅存在CC基因型。这两个位点在接尘人群中均表现出基因型的单一性,这提示这两个位点的突变可能存在相关性,也可能是与人种有很大关系。 结论本研究发现白细胞介素-4(-33)位点基因多态性与尘肺发生有关联,尤其在接触矽尘人群中野生基因型(CC)为危险性基因型。白细胞介素-4(VNTR、+45)两位点存在基因多态性,但未发现该位点基因多态性与矽肺或煤工尘肺患病有关联。在研究人群中未发现IL-4(+429、+448)两位点存在基因多态现象。


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