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乙酰化微管蛋白α在Ac-SDKP抗矽肺纤维化中的作用

李世峰  
【摘要】:目的研究N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)通过对乙酰化微管蛋白α(Ac-α-Tub)的调节,抑制矽肺大鼠纤维化的作用及其机制。并分析Ac-α-Tub在不同器官纤维化模型中的差异表达及其病理学特点。方法采用支气管非暴露式一次性灌注Si O2构建矽肺大鼠模型,实验分组为:对照4、8周组;矽肺模型4、8周组;Ac-SDKP抗纤维化治疗组和预防治疗组。原代培养大鼠肺成纤维细胞,实验分组为:对照组、Ang II诱导组、Ac-SDKP预处理组、缬沙坦(valsartan)预处理组和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)6抑制剂(TCS HDAC6 20b)预处理组。采用HOPE-MED8050动式染尘系统构建大鼠矽肺模型,设对照组及染尘2、4、8、16、24周组;单侧输尿管梗阻(UUO)模型分为对照组,模型1、2、3周组;硫代乙酰胺(TAA)构建肝纤维化模型,分为对照组,模型1、3、6周组。HE染色观察病理形态。免疫组化和免疫荧光法检测Ac-α-Tub、α-平滑肌肌动蛋白(SMA)、波形蛋白(vimentin)、肺表面活性物质相关蛋白(SP-A)在组织中的定位和表达。免疫印迹法检测Ac-α-Tub、I型胶原、α-SMA、HDAC6的蛋白表达水平。结果1免疫组化结果显示,Ac-α-Tub除可强表达于支气管上皮细胞外,还可在肺泡壁上肺泡II型上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞中阳性表达,而在结节内缺失表达,使用不同公司商品化抗体均获得一致的结果。α-SMA除在气管、血管的平滑肌细胞内阳性表达外,可强表达于矽结节区和间质纤维化区域。免疫荧光结果显示存在Ac-α-Tub和SP-A以及Ac-α-Tub和vimentin阳性共表达的细胞。免疫印迹结果显示,与对照组相比,矽肺模型组I型胶原、α-SMA和HDAC6蛋白水平表达上调,而Ac-α-Tub表达下调;予以Ac-SDKP抗纤维化和预防治疗能够显著上调Ac-α-Tub的表达,同时下调I型胶原、α-SMA和HDAC6蛋白水平。Ang II诱导的成纤维细胞中α-SMA、HDAC6和I型胶原分别上调至对照组的1.66倍、3.56倍和4.00倍,Ac-α-Tub表达下调为对照组的44.44%(P0.05)。给予AcSDKP、缬沙坦或TCSHDAC6 20b预处理,能明显抑制该变化。2 HE染色发现动式染尘能够形成较为分明的“细胞性矽结节-细胞纤维性矽结节-纤维细胞性矽结节”的病理学特征,免疫化和免疫荧光结果显示,vimentin标记的巨噬细胞多在结节内高表达,而α-SMA标记的肌成纤维细胞多包裹巨噬细胞或位于间质纤维化区域,偶见巨噬细胞α-SMA阳性表达;而Ac-α-Tub表达于正常的肺泡壁上,而在矽结节及间质纤维化区域缺失表达。3免疫组化结果显示,Ac-α-Tub在UUO模型中表达于近曲小管,在TAA诱导的肝纤维化模型中其阳性表达于星状细胞,且随着造模时间的延长,阳性表达的细胞逐步增多。Ac-α-Tub在主动脉、心肌和骨骼肌细胞中均无阳性表达,而在食管、胃和大肠的神经细胞中阳性表达,在肝脏组织中其阳性表达于肝间质细胞,在脾脏中阳性表达于某些单核细胞中。结论1 Ac-SDKP通过对Ang II受体1(AT1)和HDAC6的调节,稳定Ac-a-Tub的乙酰化水平,抑制胶原合成和肌成纤维细胞分化,从而发挥了抗矽肺纤维化的作用。2 Ac-α-Tub在不同器官纤维化中的差异表达,可能具有不同的病理机制和意义。


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