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姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对人肝癌细胞HepG2中uPA系统蛋白表达的影响

贾聿明  
【摘要】:目的:肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是世界上排名第五位的恶性肿瘤,列全部癌症死因第三位,我国癌症死因的第二位。我国的肝癌发病率为全世界最高,达98.9/100,000。肝癌因其发病率的逐渐增长,已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。全世界每年约有62.5万肝癌新发病例,占全部恶性肿瘤的4%。每年死于肝癌的人数全世界共约60万人(与新发病例总数相当),其中40%分布在我国。肝癌恶性程度较高,起病隐匿,早期不易察觉,易发生转移。当出现典型临床表现的时候基本属于中晚期,预后极差。自然生存期不超过半年。 肿瘤细胞的转移,离不开细胞外基质(如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖以及IV型胶原等)的降解。尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator, uPA)属于蛋白水解酶类,可降解细胞外基质。uPA系统与细胞外基质的降解密切相关,此系统包括uPA,uPA的受体,即尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(urokinase-type plasminogenactivator receptor, uPAR)和其抑制剂人纤溶酶原激活物抑制因子1(originalpeople fibrinolytic enzyme activators inhibitory factor1,PAI-1)等。uPA广泛存在于正常细胞和肿瘤的细胞膜上,是一种丝氨酸蛋白酶,通过与细胞膜上的特异性受体uPAR结合而发挥作用。可激活纤溶酶原成为纤溶酶,亦可激活具有潜在活性的胶原酶,可介导纤维蛋白降解,瓦解细胞外基质以及基底膜,从而促使肿瘤浸润和转移。 uPA的抑制剂PAI-1可以调控uPA的活性。在肿瘤细胞中PAI-1的表达量高于正常细胞,在侵袭力强的细胞中,其表达量也高于侵袭力低的细胞。其在肿瘤生物学中的作用目前尚不明确。可能对肿瘤的浸润、转移起抑制作用,也有可能是肿瘤细胞防止自身降解的保护剂。另外,PAI-1和uPA以及uPAR在肿瘤转移过程中起到相互协调的作用。 姜黄素是植物姜黄的提取物。目前,姜黄素在抑制肿瘤的生长、转移的作用越来越受到关注。姜黄又称黄姜,为姜黄科姜黄属植物,在亚洲一些国家称为turmeric或kunyit,其根茎磨成粉末为咖喱的主要香料之一。姜黄素是姜黄粉末的主要成分。植物姜黄中可提取姜黄素和两种姜黄素的衍生物——去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。这三种物质具有类似的抗肿瘤作用。研究表明,用姜黄素作用于人乳腺癌细胞,结果显示可以使uPA及其受体uPAR蛋白的表达受到抑制,而uPA的抑制物PAI-1蛋白的表达则受到上调,且呈浓度依赖性。而关于姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对人肝癌细胞中uPA及其受体uPAR、抑制物PAI-1三种蛋白质的表达的影响目前少有研究。本实验初步探讨姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对肝癌细胞HepG2中uPA系统蛋白表达的调节作用。 方法:常规培养人肝癌细胞株HepG2;用不同浓度的姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素(10、20、40、80μmol/L)处理HepG2细胞24h、48h、72h后,MTT法检测细胞的增殖;Western-Blot方法测定不同浓度的姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素(20、40μmol/L)分别作用于HepG2细胞24h后,HepG2细胞中uPA、uPAR、PAI-1蛋白表达的变化,以及相同浓度(60μmol/L)姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素分别刺激肝癌细胞株HepG224小时,比较三者对该细胞中uPA系统各蛋白表达影响的作用强弱。 结果:姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素均可抑制人肝癌细胞HepG2的增殖,且呈时间、浓度依赖性(P<0.05)。40μmol/L的去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素作用于人肝癌细胞HepG248小时,抑制率高于姜黄素组(P<0.05),72小时双去甲氧基姜黄素的抑制率高于姜黄素组(P<0.05)。 姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素均可抑制HepG2细胞中uPA、uPAR蛋白的表达,并可上调PAI-1蛋白的表达。且呈浓度相关性(P<0.05)。其中对uPA蛋白抑制作用双去甲氧基姜黄素强于去甲氧基姜黄素和姜黄素(P<0.05),对uPAR蛋白的抑制作用顺序为双去甲氧基姜黄素依次强于去甲氧基姜黄素和姜黄素(P<0.05)。对PAI-1的上调作用去甲氧基姜黄素强于双去甲氧基姜黄素和姜黄素(P<0.05)。 结论:姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素均可抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。其中去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的增殖抑制作用强于姜黄素。姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素均可下调人肝癌细胞HepG2中uPA、uPAR蛋白的表达,并上调PAI-1蛋白的表达。其中姜黄素的衍生物去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的调节作用强于姜黄素。


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