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补肾法、疏肝法提高IVF-ET患者卵母细胞质量与颗粒细胞BMPs及其Smads信号通路的关系

梁莹  
【摘要】:我国不孕症发病率为7%-10%,其中卵巢因素占女性不孕的25%-35%。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)是目前治疗不孕症的主要手段之一,为不孕症患者带来了生育新生命的希望。但卵巢功能下降,促排卵时卵巢反应性差,获得的卵母细胞少且质量下降,助孕后妊娠率低下且流产率高。可见,卵母细胞的质量对于受精、胚胎发育和妊娠的建立以及胎儿的发育具有深刻的影响。 卵母细胞质量研究在IVF-ET技术工作中具有重要意义。IVF-ET中超过80%的胚胎着床失败,为了提高妊娠率,目前广泛应用的是多胚胎移植技术,因此多胎妊娠率较自然妊娠明显增多,而多胎妊娠增加出生的新生儿早产、死产、低出生体重、出生缺陷及妊娠期高血压疾病等并发症的风险。因此,提高卵母细胞质量和胚胎质量对提高IVF妊娠率和孕育健康子代具有重大意义。 卵母细胞能通过自身分泌的因子即卵母细胞分泌因子(Oocytesecreted factors, OSFs)调节自身的成熟,并影响周围颗粒细胞、卵泡膜细胞和间质细胞的功能。骨形态发生蛋白-15(Bone morphogenetic protein-15,BMP-15)和骨形态发生蛋白-6(Bone morphogenetic protein-6, BMP-6)都是OSFs成员。它们是卵母细胞分泌的糖蛋白,属于转化生长因子β(transforming growth factorβ, TGF-β)超家族。在卵泡发育过程及早期胚胎中持续表达。研究发现它们具有调节颗粒细胞的增殖分裂、卵丘扩展及卵泡膜细胞分化,抑制颗粒细胞凋亡等功能,对维持卵巢内健康卵泡的发育有重要作用。 在TGF-β超家族的Smads信号通路中, BMP-15和BMP-6是配体,需与受体结合才能发挥作用。BMP-15和BMP-6分别与Ⅰ型受体和Ⅱ型受体结合,形成磷酸化复合物,引起下游信号分子活化调节靶基因的转录。BMP-15的膜受体是ALK6和BMPRII, BMP-6膜受体是ALK2、ALK6和BMPRII。它们结合膜受体后,共同激活受体后的Smads信号通路,即受体结合型Smad1/5/8磷酸化与Smad4结合转移进入细胞核,调节靶基因的转录。那么, BMP-15和BMP-6是否能提高卵母细胞质量,其提高卵母细胞质量的作用是否与Smads信号通路有关值得研究。 近年来,中药提高卵母细胞和胚胎质量以及妊娠结局的研究有很大进展。许多研究报道中药可以提高卵母细胞质量和提高卵巢储备功能,并从颗粒细胞凋亡、卵泡液代谢组学、卵泡液离子浓度及卵巢血流等探讨了中药提高卵母细胞质量的作用机制。但目前尚未见中药提高卵母细胞质量与卵泡液及颗粒细胞卵母细胞分泌因子关系方面的研究。 临床上补肾法、疏肝法是治疗月经病、不孕症的常用治法,并且疗效肯定。课题组的前期研究已经发现补肾法、疏肝法都具有调节卵巢功能、改善妊娠结局的作用。那么,补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量与卵泡液生殖激素和颗粒细胞BMP-15、BMP-6及其Smads信号通路的关系值得探讨。 因此,本课题拟从以下五个方面开展研究:(1)补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵母细胞质量和妊娠结局的影响;(2)补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵泡液生殖激素的影响;(3)补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-15表达的影响;(4)补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-6表达的影响;(5)补肾法、疏肝法IVF-ET患者颗粒细胞BMP-15、BMP-6的膜受体及受体后信号通路的影响。通过上述五个方面的研究,探讨补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量与卵泡液生殖激素和颗粒细胞BMP-15、BMP-6及其Smads信号通路的关系,以期揭示补肾法、疏肝法改善生殖功能的作用机制,这对于阐释中医调经种子的作用机制、丰富和完善中医生殖理论具有重要的意义。 第一部分补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵母细胞质量和妊娠结局的影响 目的:探讨补肾法、疏肝法对接受IVF-ET助孕的不孕症患者促性腺激素用量、HCG日血清性激素浓度、获卵率、受精率、卵裂率、优质胚胎率、临床妊娠率的影响,并比较两法的作用有何异同。 方法:选取符合纳入标准和排除标准的接受IVF-ET助孕的不孕症患者40例为治疗组,其中符合肾虚型诊断标准的20例为补肾药物组,口服补肾调经方。符合肝郁型诊断标准的20例为疏肝药物组,口服逍遥散方。另选同期接受符合纳入标准和排除标准接受IVF-ET助孕的患者40例作为对照组。比较各组的年龄、不孕年限、基础性激素浓度、促性腺激素用量、HCG注射日血清E2、LH、P浓度、获卵数、受精率、优质胚胎率和临床妊娠率。 结果:1.补肾药物组、疏肝药物组和对照组患者一般资料比较:各组之间患者年龄、不孕年限、基础性FSH组间差异无统计学意义(P0.05);2.补肾药物组、疏肝药物组和对照组促性腺激素用量和HCG注射日血清E2、LH、P浓度比较:与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组HCG注射日血清E2、LH、P浓度组间无显著性差异(P0.05)。补肾药物组和疏肝药物组相比, HCG注射日血清E2、LH、P浓度组间无显著性差异(P0.05)。补肾药物组、疏肝药物组和对照组促性腺激素用量比较,与对照组相比,补肾药物组低于对照组有显著性差异(P0.05),疏肝药物组低于对照组有显著性差异(P0.05),补肾药物组与疏肝药物组比较差异无显著性(P0.05)。3.补肾药物组、疏肝药物组和对照组获卵数、受精率、优质胚胎率和临床妊娠率的比较:与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组获卵数和受精率组间无显著性差异(P0.05);补肾药物组和疏肝药物组相比,获卵数和受精率组间无显著性差异(P0.05)。补肾药物组、疏肝药物组和对照组优质胚胎率比较:与对照组相比,补肾药物组高于对照组,有显著性差异(P0.05);疏肝药物组高于对照组,有显著性差异(P0.05);补肾药物组高于疏肝药物组,但是差异无显著性。补肾药物组、疏肝药物组和对照组临床妊娠率比较:与对照组比较,补肾药物组和疏肝药物组临床妊娠率有增高的趋势,但无显著性差异(P0.05),补肾药物组和疏肝药物组比较,补肾组略高于疏肝组,但无显著性差异(P0.05)。4.妊娠组与未妊娠组患者一般资料比较:进一步将各组患者分为妊娠组与未妊娠组进行比较,发现两组之间年龄、不孕年限、基础FSH水平、促性腺激素用量和HCG注射日血清E2、LH、P浓度获卵数、受精率的差异均无统计学意义(P0.05);而优质胚胎率妊娠组高于未妊娠组,其差异显著,有统计学意义(P0.01)。 小结:本部分结果发现,补肾法、疏肝法都有增加优质胚胎率、降低促性腺激素用量的作用。而优质胚胎率是最常用的卵母细胞及胚胎质量的评价标准,据此认为补肾法和疏肝法都有提高卵母细胞质量的作用。 第二部分补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵泡液生殖激素的影响 目的:通过观察补肾药物和疏肝药物对IVF-ET患者卵泡液生殖激素的影响,研究补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量与卵泡液生殖激素的关系。 方法:采用化学发光微粒子免疫法测定卵泡液中FSH、 LH、E2、T、P浓度。 结果:1.对照组、补肾药物组和疏肝药物组卵泡液中FSH、LH、E2、T、P浓度组间比较:与对照组相比,补肾药物组、疏肝药物组卵泡液FSH浓度均明显降低,差异均有统计学意义(P0.05)。补肾药物组与疏肝药物组之间卵泡液FSH浓度比较无显著性差异(P0.05)。与对照组相比,补肾药物组卵泡液LH浓度明显增高,差异有统计学意义(P0.05)。疏肝药物组与对照组之间和补肾药物组与疏肝药物组之间卵泡液LH浓度比较无显著性差异(P0.05)。与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组卵泡液E2浓度均增高,但差异无显著性(P0.05);补肾药物组与疏肝药物组卵泡液E2浓度比较无显著性差异(P0.05)。与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组卵泡液T浓度增高,但差异无显著性(P0.05);补肾药物组与疏肝药物组卵泡液T浓度比较无无显著性差异(P0.05)。与对照组相比,补肾药物组卵泡液P浓度比较无无显著性差异(P0.05);疏肝药物组卵泡液P浓度明显增高,差异有统计学意义(P0.05);疏肝药物组卵泡液P浓度明显高于补肾药物组,差异有统计学意义(P0.05)。2.妊娠组与未妊娠组卵泡液中FSH、LH、E2、T、P浓度比较:进一步将各组患者分为妊娠组与未妊娠组进行比较,发现两组之间卵泡液FSH、E2、T和P浓度比较均无显著性差别(P0.05);妊娠组卵泡液LH浓度明显高于未妊娠组,差别有统计学意义(P0.05)。 小结:补肾法和疏肝法卵泡液中FSH的浓度的较低,与降低的促性腺激素药物用量及增强卵巢反应性有关。补肾法可提高卵泡液中LH的浓度,疏肝法可提高卵泡液中P的浓度,这可能是补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量的作用途径之一。并且补肾法和疏肝法的作用机制不同。 第三部分补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-15表达的影响 目的:通过观察补肾药物和疏肝药物对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-15mRNA及其蛋白表达的影响,研究补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量与调控卵巢颗粒细胞BMP-15表达的关系。 方法:采用Real-Time PCR(Real-Time Reverse Transcription PCR)、细胞免疫荧光法和Western blot方法检测颗粒细胞上BMP-15mRNA及其蛋白的表达。 结果:1.Real-Time PCR法检测各组卵巢颗粒细胞上BMP-15mRNA的表达:各组颗粒细胞上都有BMP-15mRNA的表达。与对照组相比,补肾药物组、疏肝药物BMP-15mRNA的表达均增高,有显著性差异(P0.01)。补肾药物组和疏肝药物组之间比较无显著性差异(P0.05)。2.细胞免疫化学发光法观察各组卵巢颗粒细胞上BMP-15蛋白的表达:各组颗粒细胞上都有BMP-15蛋白的表达。在激光共聚焦荧光显微镜下可观察到特异性的绿色点状荧光分布。与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组BMP-15蛋白的表达均增高,有显著性差异(P0.01);补肾药物组和疏肝药物组之间比较无显著性差异(P0.05)。3.Western blot法观察各组卵巢颗粒细胞上BMP-15蛋白表达:各组颗粒细胞上都有BMP-15蛋白的表达。与对照组相比,补肾药物组和疏肝药物组均增高,有显著性差异(P0.05)。补肾药物组和疏肝药物组之间比较无显著性差异(P0.05)。4.进一步将对照组患者分为妊娠组与未妊娠组进行比较,发现两组之间妊娠组BMP-15mRNA的表达高于未妊娠组,有显著性差异(P0.05)。细胞免疫荧光法、Western blot法检测BMP-15蛋白的表达妊娠组均高于未妊娠组,均有显著性差异(P0.05, P0.01)。 小结:补肾法和疏肝法均可上调IVF-ET患者颗粒细胞上BMP-15的表达,并且妊娠组BMP-15表达高于未妊娠组,因此补肾法和疏肝法可以通过促进颗粒细胞上BMP-15的表达提高卵母细胞质量。推测在卵泡发育的过程中补肾法和疏肝法上调BMP-15表达而促进颗粒细胞的有丝分裂和增殖,从而促进卵母细胞发育。 第四部分补肾法、疏肝法对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-6表达的影响 目的:通过观察补肾药物和疏肝药物对IVF-ET患者卵泡液中BMP-6蛋白表达及卵巢颗粒细胞BMP-6mRNA和蛋白表达的影响,探讨补肾法、疏肝法提高卵母细胞质量与卵巢颗粒细胞BMP-6表达的关系。 方法:采用Western blot方法检测卵泡液BMP-6蛋白的表达;Real-Time PCR、细胞免疫荧光法和Western blot方法检测颗粒细胞上BMP-6mRNA和蛋白的表达。 结果:1. Western blot法检测卵泡液中BMP-6蛋白表达:各组卵泡液都检测出BMP-6蛋白。与对照组相比,补肾药物组BMP-6蛋白表达明显增高有显著性差异,(P0.05)。疏肝药物组差异无统计学意义(P0.05)。补肾药物组和疏肝药物组相比,补肾药物组卵泡液中BMP-6蛋白表达明显高于疏肝药物组,有显著性差异(P0.01)。2.Real-Time PCR法检测颗粒细胞上BMP-6mRNA表达:各组颗粒细胞上都有BMP-6mRNA的表达。与对照组相比,补肾药物组颗粒细胞上BMP-6mRNA表达明显增高,有显著性差异(P0.01)。疏肝药物组差异无显著性(P0.05)。补肾药物组颗粒细胞上BMP-6mRNA表达明显高于疏肝药物组,有显著性差异(P0.01)。3.细胞免疫化学发光法观察颗粒细胞上BMP-6蛋白表达:各组颗粒细胞上都有BMP-6蛋白的表达。在激光共聚焦荧光显微镜下可观察到特异性的绿色点状荧光分布。与对照组相比,补肾药物组颗粒细胞上BMP-6蛋白表达明显增高,有显著性差异(P0.05);疏肝药物组无显著性差异(P0.05)。补肾药物组和疏肝药物组颗粒细胞上BMP-6蛋白表达无显著性差异(P0.05)。4.Western blot法观察颗粒细胞上BMP-6蛋白表达:各组颗粒细胞上都有BMP-6蛋白的表达。与对照组相比,补肾药物组BMP-6蛋白表达明显增高,有显著性差异(P0.05);疏肝药物组无显著性差异,(P0.05)。补肾药物组和疏肝药物组BMP-6蛋白表达相比,无显著性差异(P0.05)。5.进一步将对照组患者分为妊娠组与未妊娠组进行比较,发现两组之间妊娠组卵泡液BMP-6蛋白表达明显高于未妊娠组,差异有显著性(P0.01)。妊娠组颗粒细胞BMP-6mRNA的表达明显高于未妊娠组,差异有显著性(P0.05)。细胞免疫荧光法和Western blot法观察BMP-6蛋白表达:妊娠组高于未妊娠组,差异有显著性(P0.05)。 小结:补肾法可明显增加卵泡液及颗粒细胞中BMP-6mRNA及其蛋白的表达,提示补肾法提高卵母细胞质量的作用可能与上调卵泡液及颗粒细胞中BMP-6的表达有关,而疏肝法对卵泡液及颗粒细胞BMP-6的表达无明显影响。补肾法和疏肝法提高卵母细胞质量的作用机制有同有异。同时发现妊娠组卵泡液及颗粒细胞BMP-6表达均明显高于未妊娠组。首次证明了BMP-6在卵母细胞发育、促进妊娠的过程中发挥重要作用。 第五部分补肾法、疏肝法对IVF-ET患者颗粒细胞BMP-15、BMP-6的膜受体及受体后信号通路的影响 目的:通过观察补肾药物和疏肝药物对IVF-ET患者卵巢颗粒细胞BMP-15、BMP-6膜受体及受体后信号通路的影响,探讨补肾法、疏肝法提高卵母细胞质量与卵巢颗粒细胞Smads信号通路的关系。 方法:采用Real-Time PCR、细胞免疫荧光法检测颗粒细胞上ALK2、ALK6、BMPRII、Smad1、Smad5、Smad8和Smad4mRNA及其蛋白的表达; Western blot方法检测颗粒细胞上Smad1的表达。 结果:1.Real-Time PCR法检测颗粒细胞上膜受体ALK2、ALK6、BMPRII mRNA的表达:各组颗粒细胞上膜受体ALK2、ALK6、 BMPRIImRNA均有表达,三组之间比较均无显著性差异(P0.05)。2.细胞免疫荧光法观察颗粒细胞上膜受体ALK2、ALK6、BMPRII的表达:各组颗粒细胞上都有ALK2、ALK6、BMPRII蛋白的表达,在激光共聚焦荧光显微镜下可观察到特异性的绿色点状荧光分布。三组之间比较均无显著性差异(P0.05)。3. Real-Time PCR法检测颗粒细胞上Smad1、Smad5、Smad8和Smad4mRNA的表达:各组颗粒细胞上均有Smad1、Smad5、Smad8和Smad4mRNA的表达。与对照组相比,补肾药物组Smad1mRNA明显增高,差异有显著性(P0.05)。疏肝药物组无显著性差异(P0.05)。补肾药物组Smad1mRNA高于疏肝药物组,差异有显著性(P0.05)。Smad5、Smad8和Smad4mRNA三组之间比较均无显著性差异(P0.05)。4.细胞免疫荧光法观察颗粒细胞上Smad1、Smad5、Smad8和Smad4的表达:各组颗粒细胞上都有Smad1、Smad5、Smad8和Smad4蛋白的表达,在激光共聚焦荧光显微镜下可观察到特异性的绿色点状荧光分布。与对照组相比,补肾药物组Smad1蛋白表达明显增高于,差异有显著性(P0.05)。疏肝药物组差异无显著性(P0.05)。补肾药物组Smad1蛋白表达高于疏肝药物组,有显著性差异(P0.05)。Smad5、Smad8和Smad4蛋白表达三组之间比较均无显著性差异(P0.05)。5.Western blot检测颗粒细胞上Smad1蛋白表达:与对照组相比,补肾药物组Smad1蛋白表达明显增高于对照组,差异有显著性(P0.05)。疏肝药物组无显著性差异(P0.05)。补肾药物组Smad1蛋白表达高于疏肝药物组,差异有显著性(P0.05)。6.进一步将对照组患者分为妊娠组与未妊娠组进行比较,发现两组之间颗粒细胞上膜受体ALK2、ALK6、 BMPRII和Smad1、Smad5、Smad8和Smad4mRNA和蛋白的表达,差异无显著性(P0.05)。 小结:补肾法和疏肝法对颗粒细胞BMPs的膜受体ALK2、ALK6、BMPRII的表达均无影响;对颗粒细胞Smad5、Smad8和Smad4的表达均无影响。但是补肾法可以上调Smad1表达, Smad1表达增加可以增强上游细胞因子的作用,这可能是补肾法提高卵子质量作用的途径之一,而疏肝法无此作用。 结论:补肾法、疏肝法均有增加优质胚胎数及降低促性腺激素用量的作用。提示补肾法和疏肝法均可提高卵母细胞质量作用。BMP-6在妊娠组卵泡液及颗粒细胞的表达均明显高于未妊娠组。首次证实了BMP-6在卵子发育、促进妊娠的过程中发挥重要作用。补肾法和疏肝法均可降低卵泡液中FSH的浓度,进而减少促性腺激素药物的用量,增强卵巢反应性;均可上调卵巢颗粒细胞上BMP-15的表达而促进颗粒细胞的有丝分裂和增殖,从而促进卵母细胞发育。补肾法还可通过提高卵泡液中LH的浓度,促使卵泡和卵母细胞成熟;通过上调卵巢颗粒细胞和卵泡液中BMP-6的表达和分泌促进妊娠;通过上调Smad1表达,以增强上游细胞因子的作用而发挥提高卵子质量的作用。疏肝法还可通过提高卵泡液中P的浓度进而提高卵母细胞受精率。补肾法和疏肝法提高卵子质量的作用机制有同有异。


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