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抗纤维化短肽对大鼠矽肺纤维化TGF-β1和SMAD7表达影响的实验研究

李丹丹  
【摘要】:矽肺(silicosis)是一种长期吸入生产性粉尘而引起的肺组织弥漫性纤维化为主的职业性疾病。其主要病理变化是肺成纤维细胞增殖和胶原沉积。目前研究发现,多种细胞因子在纤维化形成过程中发挥着重要作用,这些细胞因子包括促进纤维化和抑制纤维化两大类,它们相互协调,相互拮抗,决定了组织损伤和修复的结局。肺纤维化是肺损伤修复过程中这两大类因子的作用失去平衡而导致肺功能受损的病变。在这些细胞因子中,TGF-β1具有很强的促进细胞外基质沉积的作用,被公认为是纤维化形成过程中关键性的细胞因子。Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节因子,可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导入细胞核。Smad7是Smad家族的主要抑制性负向调节剂,是TGF-β信使的拮抗剂,Smad7通过直接与TGF-β受体相互作用,阻止受体介导的Smad2/3的磷酸化,从而阻止TGF-β的信号转导。 N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl- lysyl-proline,AcSDKP)是一个由4个氨基酸残基组成的短肽,为一种生理性造血系统生长抑制因子。近年来发现,AcSDKP有着较为广泛的抗器官纤维化的作用。AcSDKP能够抑制心脏和肾脏胶原的沉积和成纤维细胞的增殖。我们前期的实验也证明,AcSDKP能够明显抑制矽肺大鼠肺内巨噬细胞的聚集、成纤维细胞增殖和胶原的合成与表达。 本实验目的是观察AcSDKP对实验性大鼠矽肺纤维化模型中TGF-β1及其信号转导蛋白Smad7表达的调节,以及AcSDKP对矽肺大鼠造血系统的影响,为探索防治矽肺纤维化提供了一定的实验依据。 目的: 1.探讨TGF-β1、Smad7在实验性矽肺大鼠肺内的表达及其与矽肺纤维化的关系。 2.探讨AcSDKP对实验性矽肺大鼠肺组织TGF-β1、Smad7调节作用与其抗矽肺纤维化的关系。 3.为阐明AcSDKP抗矽肺纤维化的作用机制提供一些理论及实验依据。 方法: 1.选用非暴露式气管灌注法制作大鼠矽肺模型。 2.采用免疫组化法和Western blot法检测肺组织内TGF-β1、Smad7蛋白的表达。 3.对造血系统进行血细胞计数、骨髓涂片观察,并检测AcSDKP的血药浓度。 4.实验动物分组: ①模型对照1组(control 1 of silicotic model/control 1):支气管内灌注生理盐水1.0ml/只,4周后处死。 ②模型对照2组(control 2 of silicotic model/control 2):支气管内灌注生理盐水1.0ml/只,8周后处死。 ③矽肺模型1组(silicotic model 1/model 1):支气管内灌注SiO250mg/ml/只,4周后处死。 ④矽肺模型2组(silicotic model 2/model 2):支气管内灌注SiO250mg/ml/只,8周后处死。 ⑤抗纤维化治疗组(anti-fibrosis treating/treating 1):支气管内灌注SiO2 50mg/ml/只,4周后给予AcSDKP800ug·kg-1·d-1 (800微克/公斤体重/天),并持续至第8周处死。 ⑥预防治疗组(preventaive treating/treating 2):给予AcSDKP 800μg·kg-1·d-1 (800微克/公斤体重/天) 48小时后,支气管内灌注SiO2 50 mg/ml/只,8周后处死。 5.采用完全随机设计的单因素方差分析对结果进行统计学分析,对TGF-β1与Smad7免疫组化结果进行相关分析。 结果: 1.与对照组相比较,矽肺大鼠肺组织TGF-β1蛋白表达增强,而Smad7蛋白表达降低。 2.与矽肺模型组比较,AcSDKP(包括抗纤维化治疗与预防治疗)可降低矽肺大鼠肺组织中TGF-β1蛋白表达,而增强Smad7蛋白的表达。 3.与对照组比较,AcSDKP在选择的剂量下(800微克/公斤体重/天)对造血系统没有影响。 结论: AcSDKP能够增强矽肺大鼠肺内Smad7蛋白表达,抑制TGF-β1蛋白的表达;AcSDKP可能通过上调Smad7蛋白的表达来抑制TGF-β1的信号转导,从而发挥拮抗矽肺纤维化的作用。


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