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《华北煤炭医学院》 2009年
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白藜芦醇对CIA大鼠的治疗作用及其对JAK-STAT信号通路作用的实验性研究

杨璟  
【摘要】:类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种以对称性、多个周围性关节慢性炎症病变为主要表现的全身性结缔组织病,也是一种常见的难治性器官非特异性自身免疫性疾病。其主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症,炎性细胞侵润,过度增殖的滑膜细胞和毛细血管内皮细胞构成特征性血管翳,侵蚀周围肌腱、韧带、软骨和骨,导致关节进行性破坏、畸形和功能丧失,全身其他系统也不同程度受累,对人类健康及生活质量构成严重威胁。由于此病具有慢性进行性侵蚀性的特点,在起病2年内,如不治疗就可出现不可改变的关节骨质破坏,最终导致关节强直畸形,致残率极高,给患者身体和精神上带来长期的痛苦。然而,由于病因不明确,致病机制不清,尽管目前有多种治疗药物和手段,但均不能有效根治或预防,且临床上现用于治疗类风湿关节炎的各类药物亦多具有不同程度的毒、副作用,或价格昂贵,不适宜患者的长期治疗。因此,若能筛选出对成纤维样滑膜细胞有抑制作用且高效、低毒的天然药物,对类风湿关节炎的治疗将会起到巨大的推动作用。在肿瘤靶向治疗如日方升的今天,如能借用此类理论应用在类风湿性关节炎的治疗上,即在胞内信号传导时阻断滑膜细胞过度增殖,从而达到从根本上控制病情,消除关节畸形和致残的目的。未来对此类药物的研究与开发会是大势所趋。 白藜芦醇(resveratrol, Res)属于非黄酮类多酚化合物,主要存在于葡萄皮和葡萄籽中,具有多种有益于人类健康的生物学活性,如抗菌消炎、抗氧化、诱发细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制新生血管形成、免疫调节和抗肿瘤等,并且毒副作用小,分布广泛,提取工艺成熟,拥有很高的药用价值和市场前景。研究证实白藜芦醇对多种细胞具有很强的抗增生作用,可以抑制多种癌细胞的生长增殖,对肝成肌纤维细胞等异常增殖的细胞也有抑制作用。成纤维样滑膜细胞具有类似肿瘤的增生特点,证实Res可能通过类似机制抑制RA中过度增殖的成纤维样滑膜细胞的研究已初见成效,仍需动物临床试验进一步证实。除此以外,Res作为基因治疗类风湿性关节炎药物的潜力也有待证实。 目的:探讨不同剂量白藜芦醇对胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)大鼠类风湿关节炎的治疗作用,分析其剂量与治疗效果的关系,并探索其对JAK-STAT信号通路的作用。 方法:实验采用牛Ⅱ型胶原皮下多点注射的方法建立胶原诱导性关节炎(CIA)模型。将Wistar大鼠随机分为两组:正常对照组(Control组)和模型组(CIA组)。模型组用Ⅱ型胶原醋酸溶液与弗氏不完全佐剂的乳化液沿大鼠背部脊柱中线附近皮肤及鼠尾周围皮肤做多点皮下注射,21天后做腹腔激发注射,对照组注射等量的生理盐水。抽取血样,采用ELISA法测定模型组血清中的抗Ⅱ型胶原抗体水平,作为关节炎模型建立成功与否的指标,观察关节红肿程度、皮温、皮下结节、红斑等情况,并进行关节临床评分。再将关节炎模型建立成功且关节炎指数大于2分的大鼠随机分为胶原诱导性关节炎(CIA)模型组、白藜芦醇低、中、高剂量组及甲氨喋呤组。分别予以生理盐水1 mL /d (正常对照组, CIA模型组)、白藜芦醇2.5 mg/ ( kg·d)、5 mg/ ( kg·d)、10 mg/ ( kg·d)、甲氨喋呤2.5 mg/ ( kg·w)灌胃, 30 d后处死,进行组织病理学评分并取膝关节滑膜组织。组织切片HE染色观察滑膜的病理改变。采用免疫组化法及Western Blot法检测白藜芦醇不同剂量组p-STAT1、p-STAT3的表达及变化情况。采用SPSS 13.0统计学软件进行数据的统计分析。 结果: 1.ELISA法检测抗Ⅱ型胶原抗体结果:模型组的抗Ⅱ型胶原抗体阳性率较正常对照组显著升高(P 0.01)。 2.体重及关节炎指数:CIA模型组关节炎发展迅速,关节炎指数明显增高(P 0.01),体重减轻(P 0.01);白藜芦醇低、中、高剂量组大鼠体重明显重于CIA模型组(P 0.01),关节肿胀减轻,明显低于CIA模型组(P 0.01),且随着剂量的增大效果愈发明显(相关系数r值P 0.01),高剂量组与甲氨喋呤组相当。 3.关节组织病理学评分:正常对照组的滑膜衬里层厚为1~2层,细胞排列整齐,无炎性细胞浸润及血管增生,关节软骨光滑无破坏; CIA模型组的滑膜组织有不同程度增生,衬里层增厚,滑膜下大量炎性细胞浸润,血管扩张,数量增多,有典型血管翳形成,并向软骨表面侵蚀性生长,部分软骨组织受到破坏;白藜芦醇低剂量组滑膜组织中度增生及炎性细胞浸润,有血管翳形成及少数软骨破坏,其病理评分与CIA模型组比较有所改善;白藜芦醇中剂量组可见滑膜组织中度增生,少量炎性细胞浸润,无明显软骨及骨组织破坏,与CIA模型组比较有显著改善;白藜芦醇高剂量组:滑膜仅轻度增生,细胞形态规则,少量炎性细胞浸润,无典型血管翳形成,软骨表面光滑,无软骨破坏及骨侵蚀(P 0.05)。 4.免疫组化法结果:滑膜p-STAT1、p-STAT3阳性表达呈深棕色。模型组p-STAT1、p-STAT3阳性面积与对照组相比显著扩大,差异有统计学意义(P0.01)。白藜芦醇低、中、高剂量组p-STAT1、p-STAT3阳性表达与模型组比较为弱,而且随剂量的增高而变弱(P0.01,相关系数r值分别为-0.912、-0.948,且r值P 0.01)。 5.免疫印迹法结果:正常对照组大鼠滑膜组织p-STAT1及p-STAT3无表达;而CIA模型组存在较清楚的p-STAT1及p-STAT3阳性表达条带;白藜芦醇低、中、高剂量组可在一定程度抑制STAT1、STAT3的激活,且随着应用剂量的加大,这种抑制作用更加明显。 结论:白藜芦醇可以有效地减轻大鼠关节炎症状及组织病理损害,其疗效存在剂量依赖性,且能够抑制STAT的过度激活。
【学位授予单位】:华北煤炭医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R593.22

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