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《河北北方学院》 2014年
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柚皮素对CYP3A代谢酶和P-糖蛋白转运体影响的研究

何雪辉  
【摘要】:柚皮素(Naringenin, NGR)是一种二氢黄酮类化合物,在中药中广泛存在。现代药理学研究表明NGR具有较强的药理活性,如抗氧化、降血脂、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化。本研究基于细胞色素P4503A(cytochrome P4503A, CYP3A)和P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)调节交叠性,研究NGR对代谢酶CYP3A和血脑屏障的多药耐药蛋白P-gp的影响。主要内容如下: 1.改进生物样品分析方法 改进微透析液及血浆中咪达唑仑(midazolam, MDZ)/1′-羟基咪达唑仑(1′-hydroxymidazolam,1′-OH MDZ)的LC-MSn方法,大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells, rBMECs)中地高辛(digoxin, DIG)的LC-MSn方法,罗丹明123(Rhodamine123,Rho123)的高效液相色谱荧光法。 实验结果显示微透析液中MDZ、1′-OH MDZ峰形较好,在5min内即可完成一次分析,MDZ和1′-OH MDZ的线性范围分别为0.78~100和0.195~12.5μg·L-1,最低定量下限0.2μg·L-1,批内、批间RSD均<7%,RE值在-1.34%~-8%范围内。大鼠血浆样品中MDZ和1′-OHMDZ的线性范围分别为15.63~8000、3.91~1000μg·L-1. DIG与内标分离较好,在5min内即可完成一次分析,样品处理简单,线性范围为5~160μg·L-1,最低定量下限5μg·L-1.分析物Rho123的色谱峰峰型好,细胞中的杂质不干扰目标峰,其保留时间4.7min,线性范围为1~16μg·L-1. 2. NGR对代谢酶CYP3A的影响研究 确立脑微透析联合颈静脉取血方法,比较静脉注射NGR前后大鼠脑内及血浆中MDZ/1′-OH MDZ的药代动力学过程。 微透析探针植入大鼠侧脑室,分别静脉注射5%β-环糊精(对照组)和3.75,7.5,15mg·kg-1NGR(给药组),5min后静脉注射MDZ(剂量为5mg·kg-1),同时连续收集脑透析液样品及血浆样品(按3,7,15,30,60,90,120,150min采血点进行采样),采用LC-MSn测定MDZ/1′-OH MDZ浓度,脑内药物浓度经探针回收率校正后,用WinNonlin软件计算MDZ/1′-OH MDZ的药动学参数。 结果显示给予NGR后,脑中MDZ、1′-OH MDZ药代参数改变。3.75mg·kg-1NGR组中MDZ的Ke减小,t1/2升高,MRT0-∞增加;而15mg·kg-1NGR组中Ke降低,t1/2、MRT0-∞增加,1′-OH MDZ的MRT0-∞增加。 股静脉给予NGR,血浆中MDZ、1′-OH MDZ的药代参数改变。3.75mg·kg-1NGR组中MDZ的Ke升高,MRT0-t、t1/2减小,AUC0-t、AUC0-∞显著性降低, CL、Vd显著性增加。7.5mg·kg-1NGR组中1′-OH MDZ的AUC0-t增加,MRT0-t显著性降低。而15mg·kg-1NGR组中MDZ的t1/2升高,AUC0-t、AUC0-∞显著性增加,MRT0-t、MRT0-∞降低。 3. NGR对转运蛋白P-gp的影响研究 确立rBMECs的药物摄取模型,在此模型基础上研究DIG和Rho123的摄取特性及NGR(50μmol·L-1)对二者摄取的影响。 实验结果表明DIG在rBMECs摄取具有时间依赖性,10~90min细胞内DIG含量随时间延长而增加,90~120min之间达摄取稳态。与对照组相比,在40min时NGR使摄取量增加了76.2%,90min时增加了75.9%. Rho123在rBMECs摄取同样具有时间依赖性,10~60min细胞内Rho123含量随时间延长而增加,60~120min之间达摄取稳态。与对照组相比,在60min时NGR使摄取量增加了28.5%,90min时增加了48.8%. 本文改进了生物样品分析方法,方法快速、灵敏,准确,满足生物样品分析要求。NGR对肝脏和脑部代谢酶CYP3A都有影响,不同剂量NGR对MDZ的脑代谢均存在抑制作用,对肝脏代谢酶CYP3A的调节与给药剂量相关。NGR可以抑制血脑屏障上P-gp的活性。脑部CYP3A和P-gp存在调节交叠性,NGR可以抑制脑部CYP3A和P-gp活性。
【学位授予单位】:河北北方学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R285

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【参考文献】
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