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丁苯酞预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及机制研究

纪海茹  
【摘要】:目的:观察丁苯酞(NBP)预处理对脑缺血再灌注损伤(CIRI)大鼠神经功能缺损评分、脑组织梗死体积、光镜下神经元形态学变化、氧化应激、脑水肿、MMP-9的表达、血脑屏障通透性及其超微结构的的影响,探讨丁苯酞对脑缺血再灌注损伤大鼠氧化应激和血脑屏障的预防性保护作用及其可能机制。方法:210只雄性SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(IR组)、NBP预处理低剂量组(NBPⅠ组)、NBP预处理组中剂量组(NBPⅡ组)、NBP预处理组高剂量组(NBPⅢ组),每组42只,造模前7d开始灌胃给药,1次/d。线栓法制作大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,缺血2h再灌注24h后进行神经功能缺损评分;2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色观察脑组织梗死的情况;苏木素-伊红(HE)染色显微镜下观察脑组织形态学变化;采用羟胺法测定SOD活性;化学比色法测定GSH-PX活性;TBA法测定MDA含量;干湿重法测定脑含水量;伊文思蓝(EB)示踪法检测血脑屏障通透性;分别采用免疫组织化学法和实时荧光定量PCR(qPCR)法检测MMP-9蛋白和mRNA的表达情况;透射电镜下观察血脑屏障超微结构的改变。数据均以均值±标准差(x±s)表示,各组间差异采用单因素方差分析(One-way Anova),组间两两比较采用LSD-t检验,以P0.05为差异有统计学意义。结果:1神经功能缺损评分:Sham组大鼠无神经功能缺损表现,评分为零;IR组大鼠较Sham组出现向缺血对侧旋转、倾倒等严重症状,评分显著增加(P0.01);与IR组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组神经功能缺损评分依次减小(均P0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(P0.05)。2脑组织梗死情况:TTC染色可见Sham组大鼠脑组织无梗死情况发生,梗死体积为零;ir组脑组织出现较大体积的苍白色梗死区(p0.01);与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组大鼠脑梗死体积依次减小(均p0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(p0.05)。3he染色:sham组脑组织神经元形态规则,其组织排列层次清晰;ir组可见广泛的筛状坏死灶,间质水肿;与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组神经元变性、坏死数量减少,间质水肿程度减轻。4氧化应激:sham组脑组织中sod、gsh-px活性和mda含量正常;与sham组比较,ir组脑组织中sod、gsh-px活性明显降低,mda含量显著增加(均p0.01);与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组sod、gsh-px活性依次增加,mda含量依次减少(均p0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(p0.05)。5脑含水量:sham组脑含水量正常;与sham组比,ir组脑组织含水量明显增加,出现严重的脑水肿(p0.01);与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组脑组织含水量依次减少(均p0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(p0.05)。6eb含量:sham组脑组织eb正常;与sham组比,ir组脑组织eb含量明显增加,血脑屏障通透性显著增强(p0.01);与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组脑组织eb含量依次减少(均p0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(p0.05)。7mmp-9的表达:sham组mmp-9有微量表达;与sham组比较,ir组脑组织内mmp-9表达明显增加(p0.01);与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组脑组织内mmp-9的表达依次减少(均p0.01),且丁苯酞Ⅱ、Ⅲ组之间无显著性差异(p0.05)。8血脑屏障超微结构:sham组血脑屏障形态规则,内皮细胞和紧密连接完好;ir组可见管腔狭窄、变形,紧密连接融合或扩张;与ir组比较,丁苯酞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组血脑屏障损伤明显减轻。结论:1丁苯酞预处理脑缺血再灌注损伤大鼠可减轻其神经功能缺损症状、脑梗死体积及神经元的损伤,从形态学角度对这一损伤产生预防性保护作用。2丁苯酞预处理可减轻氧化应激在脑缺血再灌注损伤中产生的不良影响。3丁苯酞预处理脑缺血再灌注损伤大鼠可能通过下调MMP-9的表达,减轻血脑屏障损伤,进而降低血脑屏障通透性并减轻脑水肿,发挥预防性保护作用。4丁苯酞预处理中剂量为(250±20)g大鼠的最佳预防药量,为临床应用提供基础实验依据。


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