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靶向人端粒G-四链体的有机小分子的设计合成和键合作用研究

张美英  
【摘要】:DNA是生命体的基本遗传物质,是基因表达的基础。DNA有多种结构形态,除了经典的Watson-Crick B型双螺旋结构外,富含G的单链DNA可以通过Hoogsteen氢键形成G-四链体结构(G-quadruplex)。研究表明选择性识别并稳定人端粒G-四链体的药物可以有效抑制端粒酶对端粒DNA底物的识别,从而抑制端粒酶活性,达到抗肿瘤的目的。所以G-四链体成为抗癌药物作用的重要靶标,是当今抗癌研究的一大热点。然而细胞核内存在大量的双螺旋DNA,为了降低药物的毒副作用,提高抗肿瘤效果,如何设计在双螺旋DNA存在下选择性识别G-四链体DNA的抗癌药物是本领域面临的最大挑战。在不断跟踪最新文献的基础上,根据G-四链体与双螺旋DNA的结构差异,本论文设计合成了系列新型小分子配体,并利用光谱技术初步研究了配体与人端粒G-四链体DNA和小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用,筛选出三个能在10倍双螺旋DNA存在下选择性识别人端粒G-四链体的新化合物,具体结果如下: 1、全新设计、合成了2个联吡啶和4个邻菲罗啉衍生物,并用IR, ESI-MS及1H,13CNMR进行了结构表征。 2、紫外和荧光光谱初步研究表明,邻菲罗啉衍生物1-3与人端粒G-四链体DNA(HTG)发生了π-π堆积的相互作用,和小牛胸腺双螺旋DNA(CT-DNA)可能以插入方式相互作用,联吡啶衍生物2与DNA的作用较弱。CD结果表明在Na+介质中,邻菲罗啉的三种衍生物对HTG的构象均无显著影响,但在K+介质中,三种化合物都能诱导G-四链体的构象发生改变,即由混合型向反平行转变。 3、热力学结果表明:在Na+体系中,ΔH值大于-TAS值,邻菲罗啉衍生物1-3键合G-四股螺旋的反应是焓驱动的。而在K+体系中,受到G-四股螺旋构象发生变化的影响,ΔH值小于-TΔS值,邻菲罗啉衍生物1-3键合G-四股螺旋的反应是熵驱动的。 4、荧光共振能量转移熔点实验(Fluorescence Resonance Energy Transfer- melting assay)和竞争FRET- melting分析表明,在Na+介质中,与联吡啶衍生物2相对比,邻菲罗啉衍生物1-3稳定人端粒G-四链体的能力更强;而且在10倍过量双螺旋存在下能选择性键合人端粒G-四链体;在K+介质中,这三个化合物都能稳定人端粒G-四链体,而且在K+介质中稳定G-四链体的能力大于在Na+介质中。发现1.0μM的邻菲罗啉衍生物1-3分别使G-四链体的熔点温度升高(ΔTm)15.1,20.2和17.9℃。


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