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《中北大学》 2013年
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用功能聚合物微球构建pH敏感及pH敏感—时滞双重型结肠定位释药体系的研究

门吉英  
【摘要】:随着人们生活水平的提高,结肠癌和结肠炎的发病率也在不断升高。传统口服制药和注射制药到达结肠部位浓度低,药物生物利用度低,毒副作用大。为了提高结肠局部疾病的治疗效果,近年来人们大力发展研制口服结肠定位释药系统(OCDDS),该释药系统可避免药物在胃与小肠前端释放,而是将其定位于结、直肠部位释放,可大大提高病变部位的药物浓度,减少药剂用量,降低全身副作用,从而提高药物的有效性和安全性。利用药用高分子材料及药物的物理化学特性,通过分子设计的构思,构建与研发高效的OCDDS新剂型,是目前医药学领域中的重大研究课题。 本研究以具有生物相容性的交联聚乙烯醇(CPVA)微球为基质,通过接枝聚合与分子表面印迹技术,构建pH敏感型和pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统,对于促进OCDDS的发展具有积极的促进作用,在药物的缓、控释研究领域,具有重大的科学价值。 首先,采用铈盐-羟基氧化还原引发体系,在生物相容性微球CPVA表面引发接枝对苯乙烯磺酸钠(SSS),制得功能接枝微球CPVA-g-PSSS,并采用红外光谱、扫描电镜、Zeta电位测定对接枝微球进行了表征。实验结果表明,铈盐-羟基氧化还原引发体系可有效地引发SSS在CPVA微球表面的接枝聚合,在适宜的反应条件下,可制得PSSS接枝度为16.1g/100g的接枝微球CPVA-g-PSSS。在较大pH范围内,接枝微球CPVA-g-PSSS的Zeta电位为绝对值较高的负值,即微球表面携带有大量的负电荷。 接着,考察研究了CPVA-g-PSSS对抗结肠癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的吸附性能、吸附机理及体外释药特性。在酸性条件下,5-FU高度质子化,凭借静电相互作用,接枝微球CPVA-g-PSSS对5-FU表现出很强的吸附性能,吸附容量达到105mg/g,显示出良好的载药性能。随着介质pH增大,5-FU质子化减弱,静电相互作用减弱,接枝微球CPVA-g-PSSS对5-FU的吸附量减少;另外,CPVA-g-PSSS对5-FU的吸附容量随着温度的降低而增大,显示出物理吸附的特点;随离子强度的增大吸附容量下降。体外释药实验显示,载5-FU接枝微球CPVA-g-PSSS在模拟胃液(pH=1.0)中基本不释药,在模拟小肠液(pH=6.8)中有部分释药,而在模拟结肠液(pH=7.4)中有突释现象发生,表明载药微球释药具有明显的pH敏感性,是一种pH敏感型结肠定位释药系统。 在上述研究的基础上,采用铈盐-羟基氧化还原引发体系,以生物相容性微球CPVA为基质,5-氟尿嘧啶为模板分子,SSS为功能单体,N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂,在水溶液中实施了5-FU分子的表面印迹,制备了5-FU分子表面印迹聚合微球MIP-PSSS/CPVA。采用红外光谱(FTIR)和扫描电子显微镜(SEM)法,对印迹微球进行了表征,重点考察研究了MIP-PSSS/CPVA对5-FU的识别选择性、结合性能及体外释药行为。实验结果表明,基于本体系特殊的羟基-铈盐表面引发体系,可有效地实现5-FU分子的表面印迹,在微球CPVA表面形成分布有大量5-FU分子印迹空穴的聚合物层。MIP-PSSS/CPVA微球对5-FU具有优良的选择识别性和特异的结合亲和性,在酸性条件下,凭借静电相互作用,可实现对5-FU有效载药,结合量达到110mg/g,而印迹微球对5-FU结构类似物替加氟(TE)和尿甘(UR),结合量却很低。与上述的接枝载药微球CPVA-g-PSSS相比,印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA不但具有pH敏感性,还具有明显的时滞性,印迹空穴对5-FU的束缚和静电相互作用的协同限制了药物的释放速度,因此导致载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA在模拟胃液中不释药,小肠部位只有小量释药,结肠部位突释,达到了高效的结肠定位释药作用。因此,载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA是一种新型高效的pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统。 对于功能接枝微球CPVA-g-PSSS,本研究还深入考察了它对抗结肠炎药物甲硝唑的吸附性能、吸附机理及体外释药特点。实验结果表明,凭借强的静电相互作用,在酸性条件下,CPVA-g-PSSS对MTZ具有高的吸附容量,达到112mg/g,也显示出良好的载药性能。随着pH值得升高,MTZ质子化减弱,静电相互作用减弱,吸附容量降低。随着介质温度的升高和盐度的增大,吸附容量降低。体外释药实验表明,载MTZ的接枝微球CPVA-g-PSSS随着释放介质pH的升高,MTZ与PSSS之间的静电相互作用减弱,累积释放率增大,显示出释药的pH敏感性,是一种pH敏感型结肠定位释药系统。 在上述研究的基础上,以生物相容性微球CPVA为基质,采用铈盐-羟基氧化还原引发体系,甲硝唑为模板分子,SSS为功能单体,N,N′-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂,在水溶液中实施了MTZ的分子表面印迹,制备了MTZ分子表面印迹聚合微球MIP-PSSS/CPVA;重点考察研究了MIP-PSSS/CPVA对MTZ的识别选择性、结合性能及体外释药行为。实验结果表明,MIP-PSSS/CPVA对MTZ具有高的识别选择性和亲和性,而对结构类似物替硝唑(TNZ)和奥硝唑(ONZ)基本不识别、不结合。体外释药实验显示,MTZ印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA与接枝载药微球CPVA-g-PSSS相比,印迹载药微球MIP-PSSS/CPVA不但具有pH敏感性,还具有明显的时滞性,印迹空穴对5-FU的束缚和静电相互作用协同限制了MTZ的释放速度,因此导致载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA在模拟胃液中不释药,小肠部位只有小量释药,结肠部位突释,达到了高效的结肠定位释药作用。因此,载药印迹微球MIP-PSSS/CPVA是一种新型高效的pH敏感-时滞双重型结肠定位释药系统。
【学位授予单位】:中北大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:TQ460.1

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【参考文献】
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