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《中北大学》 2016年
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过氧钒配合物抑制朊蛋白淀粉样肽的纤维形成

张宝红  
【摘要】:蛋白构象病主要包括阿尔兹海默症、朊病毒症、帕金森症等神经退行性疾病,这些病的发生与淀粉样蛋白的聚集及纤维化有关,蛋白由正常构象变换为致病型构象。朊蛋白构象变化,沉积和神经毒性与朊病毒病息息相关,其致病机理为正常的朊蛋白Pr PC通过构象变换转化为致病型蛋白PrPSc。本文中,我们选用朊蛋白N-端的一段神经肽PrP106-126为研究对象,该片段的理化和生化性质与致病型朊蛋白PrPSc相似,包括纤维化、细胞毒性、抗蛋白酶水解活性、与细胞膜的结合性等。另外,109位和112位甲硫氨酸的氧化能够显著减弱淀粉样纤维的形成和其抗蛋白酶K水解性,但不能降低多肽在体内及体外的神经细胞毒性。考虑到甲硫氨酸的上述特性,PrP106-126的突变体M109F也选为研究对象,探索抑制淀粉样多肽聚集的药物,被用于对朊病毒症的研究。本论文选择具有不同立体效应的过氧钒配合物和空间结构一致,芳香配体不同的过氧钒金配合物与PrP106-126及其突变体M109F相互作用,发现它们对这两条多肽有很好的抑制效果和结合亲,特别是对该蛋白体系的核磁研究发现,过氧钒配合物对多肽中His111和Met109/112的共振信号影响显著,结合质谱结果揭示过氧钒配合物对PrP106-126及其突变体M109F有直接的结合作用及Met残基氧化作用。另外,过氧钒配合物与多肽结合能力的大小与抑制能力并无直接联系,尽管有的钒配合物与多肽的结合能力强,但是抑制效果并不明显。钒配合物本身的结构性质、与单体、寡聚体和纤维的结合能力,以及蛋白聚集后周围环境的改变都会影响钒配合物的抑制效果。虽然过氧钒配合物自身对神经细胞有一定的细胞毒性,但仍能够通过与PrP106-126及其突变体M109F相互作用,减小两条肽聚集体产生的细胞毒性。淀粉样蛋白构象病的治疗是一项重要的挑战。本研究过程结合多种实验手段,通过对过氧钒配合物与淀粉样蛋白相互作用的研究,为潜在金属药物用于治疗神经退行性疾病的研究提供了基础数据。
【学位授予单位】:中北大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R741

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