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《山西医科大学》 2018年
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饮食模式及胰岛素信号通路基因多态性与妊娠期糖尿病发病风险的关系

陈琼  
【摘要】:目的评估太原出生队列人群孕妇的饮食模式并评价其与GDM发病风险的关系;研究胰岛素信号通路基因多态性以及基因-饮食交互作用与GDM发病风险的关系;从而为GDM发病机理研究及其预防策略提供线索。方法首先,在太原出生队列中,以病例对照研究的方法,选取发生GDM的孕妇作为病例,以非GDM孕妇为对照,通过食物频数调查表收集研究对象在怀孕前一年、孕早期(孕1-13周)和孕中期(孕14-27周)的饮食信息,从而评估孕妇的饮食模式及其与GDM发病风险的关系。其次,选取2012年3月1日至2014年7月30日期间纳入太原出生队列中的GDM孕妇为病例,并按照年龄、胎龄以及居住地址在非GDM孕妇中1:1频数匹配对照,采集孕妇血液标本、提取DNA并进行基因分型,采用Logistic回归模型计算OR值及其95%可信区间,用来评估相关位点基因多态性与GDM发病风险的关系;利用min P检验评估基因水平关联分析;利用Haploview软件构建单倍体型,采用R软件包“haplo.ccs”进行单倍体型分析;从而评估胰岛素信号通路相关基因多态性与GDM发生风险的关系。最后,从两个方面评估基因-饮食交互作用与GDM发病风险的关系,1)通过文献综述筛选GDM易感基因,并评估这些基因及基因-饮食交互作用在太原出生队列人群中与GDM发病风险的关系;2)评估胰岛素信号通路基因-饮食交互作用与GDM发病风险的关系。基因-饮食交互作用采用Logistic回归分析、叉生分析和广义多因子降维法(Generalized Multifactor Dimensionality Reduction,GMDR)进行,分析基因-饮食相加和相乘交互作用。结果1.饮食模式和营养素模式因子分析分别发现蔬菜类饮食、谷物类、肉类饮食模式和维生素类饮食模式,其中蔬菜类饮食在豆制品、绿叶蔬菜以及其它蔬菜等食物上载荷较高;谷物类饮食在谷物、海带、咸菜泡菜、坚果和水果等食物上载荷较高;肉类饮食在肉类、奶类、蛋类、坚果和水果等食物上载荷较高;维生素类饮食在维生素A、胡萝卜素、维生素C、膳食纤维、维生素B2、维生素B6、叶酸、蛋白质、钙和钾等营养素上载荷较高。怀孕前1年、孕早期以及孕中期的蔬菜类饮食能降低GDM发病风险,蔬菜类饮食因子得分每增加一个四分位数,GDM发病风险分别降低6%、6%和9%(Ptrend=0.026,0.017,0.001)。怀孕前、孕早期及孕中期维生素类饮食也能降低GDM发病风险,维生素类饮食因子得分每增加一个四分位数,GDM发病风险在三个时期均降低10%(Ptrend=0.0001,0.0001,0.0001)。2.SOS1基因rs7598922位点A等位基因与降低的孕妇GDM发病风险相关,携带突变型杂合子AG和纯合子AA基因型孕妇的GDM发病风险分别是携带野生型纯合子GG等位基因的0.62倍(OR 0.62,95%CI=0.43-0.88)和0.28倍(OR 0.28,95%CI=0.09-0.73),随着所携带的A等位基因数量的增加而GDM发病风险降低(Ptrend=0.0006)。在基因水平,SOS1基因在FDR调整之后和GDM发病风险相关。同时,SOS1基因单倍体型AGGA(OR=0.68,95%CI=0.48-0.95,P=0.025)和GGGG(OR=0.62 95%CI=0.43-0.91,P=0.013)也和降低的GDM发病风险相关。3.CDKAL1基因rs4712527、rs7748720和rs6938256位点G等位基因与降低的GDM发病风险相关。携带rs4712527位点突变型杂合子AG和纯合子GG基因型孕妇的GDM发病风险分别是携带野生型纯合子AA基因型的0.64倍(OR 0.64,95%CI 0.44-0.92)和0.21倍(OR 0.21,95%CI 0.05-0.69),随着所携带的G等位基因数量的增加GDM发病风险逐渐降低(Ptrend=0.001);携带rs7748720位点突变型杂合子AG和纯合子GG基因型孕妇的GDM发病风险分别是携带野生型纯合子AA基因型的0.57倍(OR 0.57,95% CI 0.39-0.81)和0.15倍(OR 0.15,95%CI 0.03-0.47),随着所携带的G等位基因数量的增加GDM发病风险逐渐降低(Ptrend=0.00003);携带rs6938256位点突变型杂合子AG和纯合子GG基因型孕妇的GDM发病风险分别是携带野生型纯合子AA基因型的0.63倍(OR 0.63,95%CI 0.45-0.89)和0.39倍(OR 0.39,95%CI 0.20-0.74),随着所携带的G等位基因数量的增加GDM发病风险逐渐降低(Ptrend=0.0005)。在基因水平,CDKAL1基因在FDR调整之后与GDM发病风险相关(P=0.007)。4.CDKAL1基因rs2819996、rs9366363和rs7753271位点与孕妇孕中期谷物类饮食存在负相乘交互作用(ORI=0.39,95%CI=0.20-0.77,P=0.007;ORI=0.37,95%CI=0.19-0.74,P=0.004;ORI=0.39,95%CI=0.20-0.77,P=0.007)以及负相加交互作用(S=0.36,95%CI=0.16-0.83,P=0.043;S=0.29,95%CI=0.11-0.76,P=0.033;S=0.33,95%CI=0.14-0.81,P=0.042),这3个位点突变型A等位基因以及谷物类饮食的单独暴露均与升高的GDM发病风险相关,这两个因素共同暴露时相比单独暴露GDM发病风险降低(P=0.004,0.004,0.007)。GMDR分析发现rs9295478-谷物类饮食-肉类饮食三阶交互模型有统计学意义(P=0.011),这三个因素的共同暴露会增加3.4倍GDM发病风险(OR=3.40,95%CI=2.12-5.44)。5.胰岛素信号通路基因中,GMDR分析发现ACACA基因位点rs9904250+谷物类+肉类饮食三阶交互模型存在统计学意义(P=0.001),这三个因素的共同暴露会增加3.23倍GDM发病风险(OR=3.23,95%CI=2.03-5.14)。结论1、在太原出生队列人群中,孕妇怀孕前一年、孕早期以及孕中期蔬菜类饮食模式以及维生素类饮食模式与降低的GDM发病风险相关,提示饮食可能在GDM发生的预防以及治疗中起到作用。2、SOS1基因rs7598922位点,及其在基因水平上均与GDM发病风险相关,提示胰岛素信号通路基因多态性可能在GDM的发生发展中起作用。CDKAL1基因rs4712527、rs7748720和rs6938256位点,及其在基因水平上均与GDM发病风险相关,本研究在太原出生队列人群中证实了CDKAL1基因与GDM发病风险的相关性。3、CDKAL1基因多态性位点rs2819996、rs9366363和rs7753271与谷物类饮食存在负交互作用;CDKAL1基因rs9295478位点及ACACA基因rs9904250位点与谷物类和肉类存在交互作用。研究结果可能为揭示GDM发生的潜在生物学机制以及为GDM的预防和个性化治疗提供线索。总之,本研究探讨了孕妇饮食模式以及基因饮食交互作用与GDM发病风险的关系,发现蔬菜类以及维生素类饮食模式与降低的GDM发生风险相关,并发现谷物类、肉类饮食模式与CDKAL1和ACACA基因的多态性位点存在交互作用,研究结果提示饮食可能在GDM的预防中起作用,并为GDM发生的潜在生物学机制研究以及为GDM的预防和个性化治疗提供线索。
【学位授予单位】:山西医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R714.256

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