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《山西医科大学》 2003年
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非清髓性异基因造血干细胞移植后免疫功能重建及Th1/Th2与移植物抗宿主病的关系

郭宏锋  
【摘要】:第一部分:非清髓性异基因造血干细胞移植后免疫功能重建 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已成为治疗恶性血液病的有效手段。造血干细胞的成功植入必须克服两方面的屏障即移植物抗宿主(GVH)和宿主抗移植物(HVG)反应。传统的异基因造血干细胞移植,预处理采用联合大剂量强放化疗,以期彻底毁灭宿主免疫应答和根除肿瘤细胞;移植后主要控制GVH,一般长期联用免疫抑制剂,常伴有许多治疗相关毒副作用,使一些患者难以耐受,且在某些血液肿瘤患者并不能达到彻底清除恶性肿瘤克隆的效果,终致疾病复发。近年来国内外有学者探索“非清髓性”预处理异基因造血干细胞移植(NST)治疗恶性血液病及某些非恶性遗传性疾病,取得了一定的治疗效果和临床经验,但仍需进一步的临床实践和理论上的深入探索及长期随访。 “非清髓性”预处理方案对患者的骨髓抑制较轻,其目的不是彻底清除体内肿瘤细胞,而是获得一定程度的免疫抑制,防止宿主排斥移植物。其优点是由于用细胞毒性药或照射剂量低、毒副作用较弱,减少机体损伤及细胞因子释放,降低移植物抗宿主病(GVHD)发生的危险性,扩大目前异基因造血干细胞移植的年龄限制,选择不适于常规强烈放化疗预处理 山西医科大学博士研究生学位论文 的高龄、体弱或有某种器官功能障碍的患者进行治疗,拓宽移植适应症。 NST采用移植前后免疫治疗:“非清髓性”预处理使患者的免疫系统 反应受到抑制,然后移植HIJA相合或部分相合的骨髓或外周血造血干细 胞及供者有效分裂增殖免疫细胞,以后定期输入供者免疫活性淋巴细胞 (DLI)后,通过介导免疫反应逐步增加移植物抗白血病〔GVL)或移植 物抗肿瘤(GvT)作用,对受体肿瘤或白血病细胞进行攻击,逐步清除体 内残留的白血病细胞。植入的供者造血细胞开始形成混合嵌合体(MC), 稳定植入后逐步形成完全供者嵌合体(CDC),逐渐取代患者的异常造血, 重建供者型正常造血或嵌合体造血及免疫功能。因为此种移植强度应用了 高效的免疫抑制剂及免疫治疗,观察移植后免疫功能的变化及恢复情况至 关重要。免疫功能的恢复可以使患者抵抗病原体的侵害,增强GVL或GvT 作用,也是保证造血干细胞成功植入的一个重要因素。 本课题对10例成年白血病患者接受HLA相合NST后免疫功能的变 化进行了研究,观察了患者在移植后I、3和12个月时,T、B、NK细胞 数值的恢复情况,免疫球蛋白的水平和T、NK细胞功能的变化。结果显 示CD4+T细胞数移植后1年仍低于正常水平,CDS千T细胞和B细胞数3 个月后恢复正常。NK细胞数1个月后达高峰,高于正常对照值低限。1 年内T细胞具有对丝裂原的高反应性。移植后l个月NK细胞活性较正常 对照组高。血清 lgG、IgM移植后1个月恢复到正常水平。 我们的研究结果和Savage等(savage,2001)的报道相似,和国外研 究(Witherspoon RP, 1984:StorekJ,2001)清髓性allo一HSCT后免疫功能 恢复的文献报道相比较,NST具有快速的免疫重建。NST后CD4+T细胞 的恢复和传统的allo一HSCT相似,CD4十T细胞的恢复是胸腺依赖性的, 而CDS+T细胞的恢复更多是来源于胸腺外途径,CD旷T细胞比CDS十T 细胞恢复慢,可能是成年人胸腺功能减退所致。NST后患者保留有几乎完 中文摘要 整的体外T细胞对丝裂原的增殖反应,而清髓性allo一HSCT移植后1年仍 低。B细胞计数、血清免疫球蛋白水平及NK细胞非MHC限制性细胞毒 活性较清髓性allo一HSCT恢复早。NK细胞作为机体免疫监视和抗微生物 感染的第一道防线,当特异性免疫功能低下时,可能在机体抗感染和肿瘤 恢复中发挥着重要作用。 移植后免疫功能的重建受许多因素的影响,如供受者HLA抗原的相合 性、防治GVHD的措施等。移植后免疫缺陷可以使患者感染的发生率增高, 且可引起疾病的复发和第二肿瘤的发生。NST为异基因造血干细胞移植治 疗某些疾病提出了一个新的策略,有良好前景。但它对患者免疫状态的影 响仍需大量的临床和实验研究,为临床进行干预创造条件。
【学位授予单位】:山西医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R457.7

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