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MRP2及MRP2-GSH共转运体系对肝脏砷代谢影响的实验研究

高怡  
【摘要】:目的 1.观察不同剂量砷染毒大鼠肝细胞膜转运蛋白(MRP2)表达水平的变化与砷代谢的关系 2.观察用BSO抑制大鼠谷胱甘肽(GSH)合成酶,对肝脏砷代谢的影响 方法 30只健康Wistar大鼠随机分为5组,每组6只,雌雄各半,灌胃染毒,受试物为亚砷酸钠(分析纯),以生理盐水溶解。第1组为对照组,给予生理盐水;第2~4组为染砷组,分别给予4,10和20mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,隔天染毒一次,2周后将动物处死;第5组为BSO干预组,在实验结束的前3天,每天大鼠预先腹腔注射2mmol/kg体重BSO溶液,4小时后再经口给予20mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,其他处理同上。原子吸收分光光度法测定肝组织、胆汁和全血中的总砷含量。蛋白印迹法测定肝细胞膜上MRP2的含量改变。在电镜和光镜下观察形态学改变,同时测定血清谷丙转氨酶(ALT),总胆红素,谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX),丙二醛(MDA)等指标,观察肝脏受损情况。 结果 随着染砷剂量的增加,胆汁和肝脏中砷含量逐渐增加,经方差检验差异均有统计学意义(P<0.05)。两两比较发现,3个染毒组的血砷与对照组之间差异有统计学意义,而3个染毒组间差异无显著统计学意义;随染砷剂量增加,MRP2表达明显增加,且MRP2表达量与胆汁砷含量呈正相关关系;随着染砷剂量增加,血清ALT活性也随之增加,高剂量组胆红素 含量明显高于对照组。与对照组相比,高剂量组肝GSH含量及GSH一PX活力 显著降低,中、高剂量组MDA水平则显著升高;大鼠经BSO预处理后再给 予20 mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,发现胆汁砷含量明显高于对照组,而低于 高剂量组;肝脏砷含量明显高于对照组和高剂量组;MPRZ表达量比高剂量 组略有下降;与高剂量组和对照组相比,血清ALT活性明显增高,胆红素含 量明显升高,GSH含量及GSH一PX活力显著降低,MDA水平则显著升高。光 镜下观察染毒组肝组织可见少量散在的脂肪性变,肝细胞坏死以及小叶间胆 管上皮细胞增生的表现。透射电镜观察可见,随染毒剂量的增加肝组织超微 结构病变有所加重,具体表现为核形不规则,线粒体显著肿胀,山脊减少,部 分靖断裂、消失,还可见胆小管微绒毛变得稀疏,微肿胀。 结论1.亚砷酸钠致使肝脏功能受损,并且随着染砷剂量增加,肝脏损害 不断加重。亚砷酸钠可以诱导MRPZ的表达,随染砷剂量增加,MR陀表达量 增加。MRPZ在砷及其代谢产物的胆汁排泄过程中发挥了重要作用。 2.MRPZ转运砷及其代谢产物的作用与细胞内GSH水平相关,BsO通 过抑制GSH合成,导致MRPZ一GSH共转运功能减弱,从而增加砷对肝脏的毒性 作用.


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