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《山西医科大学》 2010年
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4-氨基水杨酸衍生物的合成及抗溃疡性结肠炎研究

姜爱雯  
【摘要】: 炎性肠病(Inflammatory Bowel Diseases, IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)和克隆病(Crohn's Disease, CD),是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病。IBD的发病率有增高趋势,以西方国家最为显著,北美和欧洲北部IBD发病率最高,近年来在我国该病的发病率有明显增高趋势。大肠癌在我国是第四大高发肿瘤,且每年以5%的速度上升,而UC是诱发大肠癌的重要因素之一,一般溃疡性结肠炎恶变的可能性为3%~5%。从本世纪三十年代以来,柳氮磺胺吡啶和5-ASA一直都是治疗IBD的主要药物。近年来研究表明4-ASA在IBD的治疗上与5-ASA有同样的疗效,只是在作用部位和作用机理有一定的差别,而且4-ASA能有效地治疗活动期和非活动期溃疡性结肠炎,与5-ASA相比具有较少的不良反应。但是直接口服4-ASA很快就会在胃肠道上部迅速吸收,仅有少量到达结肠病变部位发挥治疗作用。本课题设计参考了5-ASA-glu和5-ASA-asp的设计原理,通过肽键将4-ASA和配体连接起来,所选的的配体包括十一烯酸、山梨酸和α-亚麻酸。本实验采用不饱和脂肪酸首先生成酸酐再与4-ASA苯环上的氨基结合以提高与4-ASA苯环上氨基的反应活性和产率;但是亚麻酸产品量较少,且价格比较昂贵,如果先形成酸酐再与4-ASA苯环上氨基反应虽然能提高反应活性,但是降低了所得产物的产率。在4-ASA直接与亚麻酸反应中,由于4-ASA中的羧基和酚羟基在DCC作用下能与亚麻酸偶合形成副产物。因此对4-ASA的羧基和酚羟基进行了选择性保护,通过氢化还原方法选择性脱除氨基的保护基,然后在相转移催化剂的作用下与亚麻酸反应生成目标产物。本课题探索出了两条以4-ASA与不饱和脂肪酸为原料,通过肽键将两者结合在一起的多步合成路线,得到了三个目标产物,并对合成出的新目标产物用熔点、薄层色谱法、MS、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR等方法进行表征,确定了它们的结构。为合成新型的高效低毒的4-ASA类抗炎性肠病药物奠定了基础。 理论需要实践检验和校正,才能不断的发展和完善。因此在新的母体药物,新的配体药物和新的设计原理指导下所合成的化合物,是否具有理想的抗UC的活性需要进行研究验证。药物的药效学研究是分析、判断药物抗UC最直接和准确的方法。本课题用DNCB和乙酸复合法建立小鼠溃疡性结肠炎模型,实验共分正常对照组(A)、模型对照组(B)、4-氨基水杨酸苯酚类偶氮衍生物给药组(C)、阳性药物(4-ASA)对照组(D),除A组外,其余组均背部以DNCB-丙酮液每日滴背致敏,每日一次,连续14天,第15日将0.3%DNCB-乙醇液0.1ml灌入结肠,第16日同法灌入3%乙酸0.2ml。C组和D组灌肠治疗的剂量为C组100mg/kg/d,D组200mg/kg/d, A、B组均灌以相应体积的生理盐水,从建模后第二天开始给药,共七天,最后用小鼠疾病活动指数(DAI)及组织病理学检查治疗效果。通过对以上试验结果分析,与模型组相比,治疗组小鼠的症状和结肠黏膜组织学损伤显著改善(P0.01)。4.氨基水杨酸苯酚类偶氮衍生物对小鼠结肠炎有较好治疗效果,但其作用机理尚待进一步研究。
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