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《山西医科大学》 2010年
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2型糖尿病大鼠心脏损伤中心肌硫氧还蛋白系统变化及作用分析

赵晓琴  
【摘要】: 研究背景: 随着人们物质生活水平的提高,糖尿病(Diabetes Mellitus)已成为威胁人类健康的重要疾病。糖尿病以2型多见,在我国约占糖尿病总数的90%以上,好发于中老年,但目前中青年中发病明显增多,值得警惕。糖尿病以心脏并发症的危害最甚,是糖尿病人死亡的主要原因。虽然关于糖尿病心脏并发症的发生机理已有大量研究,但主要集中在冠脉血管损伤,对心肌细胞直接的损伤研究仍然所知甚少。 硫氧还蛋白(Thioredoxin, Trx)系统是体内重要的蛋白系统,广泛表达于各种细胞,在很多有自由基损伤和凋亡发生的疾病如炎症,肿瘤、再灌注损伤等的发生、发展中均起到重要作用。糖尿病时表现显著的糖脂代谢异常,有大量自由基包括过氧化亚硝酸盐(ONOO-)的产生,同时,我们和他人的研究也初步表明糖尿病时有心肌细胞凋亡的发生,而Trx系统是体内重要的抗自由基损伤物质,并对凋亡起抑制作用。因此我们推测,Trx必然参与了糖尿病引起的各种损伤的发生。但关于Trx在糖尿病的研究中还刚刚开始,许多基础的问题尚待解决,糖尿病时Trx系统的表达、活性如何,抗自由基和抗凋亡作用的变化如何,都缺乏深入系统的研究。 目的: 1.建立2型糖尿病大鼠动物模型,观察糖尿病是否可以引起心肌细胞凋亡,了解其损伤和凋亡程度随糖尿病病程的发展变化,选择观察的最佳时间点; 2.了解2型糖尿病心肌损伤中硫氧还蛋白系统主要成员活性和表达的变化,并分析其与心肌凋亡之间的关系。 方法: 本研究选取体重约180 g的雄性SD大鼠,随机分为2组:正常对照组(NC组)和糖尿病组(DM组)。糖尿病组给予高糖高脂喂养加链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)腹腔注射造成2型糖尿病模型;正常对照组给予普通饲料喂养加等量柠檬酸缓冲液注射。注射后一周尾静脉采血测空腹血糖(FBG),FBG=16.7 mmol/L,且观察期间血糖无明显下降者确定为糖尿病大鼠造模成功。DM组、NC组又随机分入5个不同时间组(1 w、2 w、4 w、12 w和24 w),每组10只。实验期间死亡4只,最终DM组46只、NC组50只。于STZ注射后不同时间点(1 w、2w、4w、12w和24w)测定心功能LVDP、+dp/dtmax和-dp/dtmax等指标,随后处死动物,留取血清和心肌组织标本待测。 以ELISA法测定血清中胰岛素、心肌磷酸肌酸激酶(CK-MB)和心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnI)的含量,测定心肌Caspase-3活性反映心肌细胞的凋亡程度,测定心肌Caspase-8和Caspase-9分析心肌细胞的凋亡途径,以胰岛素还原法测定心肌组织中Trx活性和TR活性,以Real-timePCR法测定Trxl、Trx2、硫氧还蛋白还原酶1(Thioredoxin reductase 1, TR1)、硫氧还蛋白还原酶2(Thioredoxin reductase 2, TR2)和硫氧还蛋白结合蛋白(Thioredoxin interacting protein, TXNIP)的mRNA表达,以Western Blot测定心肌中Trxl、Trx2、TR1、TR2和TXNIP的蛋白表达。 结果: 1 DM大鼠模型的建立 给予腹腔注射STZ后1 w起,与NC组大鼠相比,DM组大鼠血糖浓度显著升高(1 w:16.9±1.80 mmol/L vs.5.40±0.20 mmol/L, P0.01;2 w:17.1±1.90 mmol/L vs.5.30±0.30 mmol/L, P0.01; 4 w:17.2±1.70 mmol/L vs.5.30±0.40 mmol/L, P0.01; 12 w:17.8±1.90 mmol/L vs. 5.50±0.30 mmol/L, P0.01; 24 w:22.7±1.80 mmol/L vs.5.30±0.20, P0.01),同时DM组大鼠血清胰岛素水平与NC组无明显差异,甚至在第24 w显著高于NC组(24 w:0.6810.05 ng/mlvs.0.45±0.02,P0.01)(表1)。说明2型糖尿病大鼠模型建立成功。 2 DM大鼠心功能下降 在第12 w和24 w,与NC组相比,DM组大鼠LVSP、±dP/dtmax显著下降,并随糖尿病病程延长而加重(12 w:LVSP:13.74±1.69 Kpa vs.16.10±1.28 Kpa, P0.01;+dp/dtmax: 456.49±168.95 Kpa/s vs.596.91±143.68 Kpa/s, P0.05;-dp/dtmax:475.74±172.54 Kpa/s vs. 607.74±165.41 Kpa/s, P0.05; 24 w:LVSP:12.56±2.12 Kpa vs.16.79±1.86 Kpa, P0.01; +dp/dtmax:432.85±186.43 Kpa/s vs.607.36±149.52 Kpa/s, P0.05;-dp/dtmax:453.28±194.58 Kpa/s vs.575.39±176.32 Kpa/s, P0.05)(表2),表明糖尿病引起了大鼠心脏功能损伤。 3 DM大鼠心肌损伤生化指标变化 3.1 DM大鼠血清CK-MB含量增加 与NC组大鼠相比,DM组大鼠血清CK-MB含量第2 w、第4 w和第12 w显著升高,并随糖尿病病程延长而加重(2 w:23.67±3.02 ng/ml vs.11.62±0.99 ng/ml, P0.01;4 w: 24.53±1.79 ng/ml vs. 11.78±1.29 ng/ml, P0.01; 12 w:25.07±4.07 ng/ml vs.5.50±0.30 ng/ml,P0.01)(表3)。 3.2 DM大鼠血清cTnI含量增加 与NC组大鼠相比,DM组大鼠血清cTnⅠ含量第12 w和第24 w显著升高,并随糖尿病病程延长而加重(12 w:1.50±0.25 ng/ml vs.0.77±0.10 ng/ml, P0.05; 24 w:0.46±0.13 ng/ml vs.0.24±0.02 ng/ml, P0.05):表3)。 以上结果表明糖尿病可引起心肌细胞的结构性损伤。 4 DM大鼠心肌细胞凋亡增加 4.1Caspase-3活性分析 经检测,与NC组大鼠相比,DM组大鼠心肌组织caspase-3活性在第4 w和第12 w显著升高(4 w:0.55±0.05 nmol/h/mg vs.0.12±0.01 nmol/h/mg, P0.05;12 w:0.92±0.05 nmol/h/mg vs.0.11±0.02 nmol/h/mg, P0.01)(图1)。 4.2Caspase-8和Caspase-9活性分析 经检测,与NC组大鼠相比,DM组大鼠心肌组织caspase-8活性在第4 w和第12 w显著升高(4 w:0.67±0.05 nmol/h/mg vs.0.30±0.02 nmol/h/mg, P0.01;12 w:0.92±0.10 nmol/h/mg vs.0.25±0.04 nmol/h/mg, P0.01)(图2);而DM组大鼠心肌组织caspase-9活性在第12 w和第24 w显著升高(12 w:0.13±0.04 nmol/h/mg vs.0.06±0.01 nmol/h/mg, P0.05; 24 w:0.19±0.03 nmol/h/mg vs.0.06±0.01 nmol/h/mg, P0.01)((图3)。 5 DM大鼠Trx系统活性降低 5.1 DM大鼠Trx活性降低 DM大鼠在糖尿病第2 w、4 w、12 w和24 w时,DM组大鼠与NC组相比,心肌Trx相对活性显著降低,并随其病程发展呈进行性下降(2 w:0.84±0.14 vs.1.00±0.13,P0.01;4w:0.74±0.13 vs.1.00±0.13,P0.01;12 w:0.63±0.14 vs.1.00±0.13,P0.01;24 w:0.50±0.19 vs.1.00±0.13,P0.01)(图4)。 5.2 DM大鼠TR活性降低 经检测,DM大鼠在糖尿病第2 w、4 w、12 w和24 w时,DM组大鼠与NC组相比,心肌TR相对活性显著降低,并随其病程发展呈进行性下降(2 w:0.79±0.20 vs.1.00±0.17,P0.01;4 w:0.71±0.22 vs.1.00±0.17,P0.01;12 w:0.60±0.23 vs.1.00±0.17,P0.01;24 w:0.47±0.17 vs.1.00±0.17,P0.01)(图5)。 6 DM大鼠心肌Trx系统mRNA表达和蛋白表达变化 6.1 DM大鼠心肌组织Trx系统mRNA表达变化 与NC组相比,DM组大鼠心肌组织Trx1、Trx2、TR1和TR2 mRNA表达在第1 w和2w时无显著差异;在第4w时表达减少;第12w时明显升高;第24w时仍高于NC组,除TR1和TR2在第24 w时与NC组相比无统计学意义外,其它差异均有显著性。(Trx1:4w:0.63±0.14 vs. 1.00±0.14,P0.01;12 w:1.71±0.29 vs.1.00±0.21,P0.01;24 w:1.2±0.27 vs.1.00±0.17,P0.05;Trx2:4 w:0.70±0.13 vs.1.00±0.19,P0.01;12 w:1.59±0.21 vs.1.00±0.12,P0.01;24 w:1.24±0.19 vs. 1.00±0.21,P0.05;TR1:4 w:0.62±0.20 vs. 1.00±0.16,P0.01;12w:1.41±0.19 vs. 1.00±0.14,P0.01;TR2:4 w:0.42±0.06 vs. 1.00±0.14,P0.01;12 w:1.56±0.12 vs. 1.00±0.19,P0.01)(图8,9,12,13)。 6.2 DM大鼠12 w心肌组织Trx系统蛋白表达变化 在蛋白水平,我们仅使用Western Blot方法检测了病程中后期即12 w时各蛋白的表达。与NC组相比,DM组大鼠在第12 w时心肌组织Trx1、Trx2、TR1和TR2蛋白表达均显著升高(Trx1:1.62±0.15 vs. 1.00±0.17,P0.01;Trx2:1.53±0.11 vs. 1.00±0.16,P0.01;TR1:1.34±0.13 vs.1.00±0.11,P0.01;TR2:1.34±0.15 vs.1.00±0.14,P0.01)(图14,15,16,17)。7 DM大鼠TXNIP系统mRNA表达和蛋白表达变化7.1 DM大鼠心肌组织TXNIP系统mRNA表达变化 与NC组相比,DM组大鼠心肌TXNIP在第4 w、12 w和24 w时mRNA表达与NC组相比显著升高(4 w:1.43±0.18 vs.1.00±0.16,P0.01;12 w:1.94±0.23 vs.1.00±0.17,P0.01;24 w:1.23±0.28 vs.1.00±0.21,P0.05)(图20)。 7.2 DM大鼠12 w心肌组织TXNIP系统蛋白表达变化 与NC组相比,DM组大鼠心肌TXNIP在第12 w时蛋白表达与NC组相比显著升高(2.08±0.15 vs. 1.00±0.15,P0.01)(图21)。 结论: 1.糖尿病可以引起心肌损伤和细胞凋亡,伴有心脏功能的下降,并随病程的延长而加重,这种凋亡与caspase-8和caspase-9依赖的凋亡途径有关。 2.糖尿病时可以通过抑制TR活性、提高TXNIP表达而抑制Trx活性,在早期甚至可以直接减少Trx表达而抑制心肌Trx功能,从而削弱Trx的抗凋亡作用而诱导心肌细胞凋亡。
【学位授予单位】:山西医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R587.1

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9 姜之炎 吴玉晶;小儿敷贴粉可改善哮喘大鼠气道反应[N];中国医药报;2005年
10 张超群 范晓莉;山西医大用新法制备2型糖尿病大鼠模型[N];中国医药报;2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王继红;枸杞多糖对糖尿病大鼠血—视网膜屏障的保护作用及ROCK通路表达的机理研究[D];辽宁中医药大学;2010年
2 廖洁;血糖波动对糖尿病内皮依赖性血管舒张功能的影响及机制研究[D];中南大学;2010年
3 刘慧丽;GDNF在糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型中的作用研究[D];中国协和医科大学;2007年
4 卢薇娜;辛伐他汀和血脂康对糖尿病大鼠肾脏细胞凋亡的影响及其可能机制[D];浙江大学;2010年
5 李华青;Exendin-4在骨髓间充质干细胞治疗糖尿病中作用的实验研究[D];山西医科大学;2010年
6 卢来春;牛蒡子苷分离、纯化及其对实验性糖尿病大鼠血管内皮细胞保护机制的初步探讨[D];第三军医大学;2007年
7 张丽萍;糖尿病大鼠骨代谢特点的研究观察[D];山东大学;2008年
8 姜秀云;健脾固胰饮对2型糖尿病大鼠炎症因子和肝组织TNF-α、IL-6 mRNA表达的影响[D];山东中医药大学;2010年
9 潘秋;从表征和尿液代谢组学角度判别2型糖尿病大鼠中医证候属性的实验研究[D];北京中医药大学;2011年
10 黄鸣清;丹酚酸B改善2型糖尿病大鼠IR作用及其机制研究[D];广州中医药大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 赵晓琴;2型糖尿病大鼠心脏损伤中心肌硫氧还蛋白系统变化及作用分析[D];山西医科大学;2010年
2 王宝岗;局部胰岛素干预影响2型糖尿病大鼠种植体骨结合的研究[D];第四军医大学;2010年
3 赵勇;MafA基因治疗影响糖尿病大鼠血糖及胰岛素调节的研究[D];扬州大学;2010年
4 赵锡武;糖尿病大鼠骨折愈合过程中BMP-7、TGF-β1、b-FGF变化的实验观察[D];山东大学;2010年
5 张喜娟;糖尿病大鼠胃动力变化与胃血管变化关系的研究[D];兰州大学;2010年
6 孟兵;晚期糖基化终末产物受体在Ⅱ型糖尿病大鼠种植体周围骨组织的表达[D];山西医科大学;2010年
7 陈文钰;吡咯烷二硫代氨基甲酸酯及吡格列酮保护糖尿病大鼠肾脏机制的实验研究[D];福建医科大学;2010年
8 谢琪;高产葡萄糖耐量因子酵母的培育及其对2型糖尿病大鼠血糖血脂的影响[D];河北医科大学;2011年
9 张尔驰;黄连苦瓜提取物对实验性2型糖尿病大鼠糖脂代谢的影响[D];北京中医药大学;2010年
10 潘新艳;胰岛素治疗对糖尿病大鼠大血管的保护作用及其机制[D];河北医科大学;2010年
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