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《内蒙古大学》 2018年
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共济失调-毛细血管扩张突变蛋白的抑制促进体细胞重编程为诱导多能干细胞

贺海鹏  
【摘要】:体细胞重编程过程,经历了大范围的染色质重塑,在造成DNA损伤的同时,也显著影响体细胞重编程的效率。然而,目前对于重编程过程中DNA损伤的调控机制仍不清楚。本研究通过研究调控DNA损伤过程的关键因子共济失调-毛细血管扩张突变蛋白(ataxia telangiectasia mutated,ATM),系统研究了ATM信号通路在iPS细胞诱导过程中的机理,并对深入探究iPS细胞诱导机理具有非常重要的意义。本研究首先使用药物KU-60019抑制重编程早期ATM的表达,发现重编程效率得到显著提高,并且建立的iPS细胞系具有正常的多能性。随后检测显示,在重编程早期抑制ATM后,细胞代谢相关基因包括自噬相关基因Atg3、Atg5、Tsc1、Tsc2等和糖代谢相关基因Akt1的相对表达量虽有部分上调或下调,但自噬标记蛋白LC3和糖代谢相关蛋白AKT未发生改变。进一步检测发现γH2AX的激活受到抑制,ATM下游蛋白53BP1和Chk2等未发生变化,而参与DNA同源重组修复的一些因子,如Brca1、Brca2和Nbs1基因的表达显著下调。随后检测发现,重编程早期抑制ATM,p53上游调控蛋白p19未发生改变,而p53信号通路的激活受到抑制,虽然细胞凋亡未受到显著影响,但细胞老化程度降低。最终得出结论,重编程过程中,ATM是识别DNA损伤的关键因子,通过其下游H2AX和p53信号通路激活细胞的老化,从而抑制体细胞重编程。
【学位授予单位】:内蒙古大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:Q23

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