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牛初乳类胰岛素生长因子-Ⅰ提取物在大鼠糖尿病治疗和预防中的作用及机理研究

云振宇  
【摘要】: 本课题对牛初乳IGF-I的分离制备、稳定性、药物代谢动力学进行了研究,并对其在大鼠糖尿病治疗与预防中的作用和机理进行了分析。 牛初乳与过渡乳中IGF-I的含量测定结果表明,乳牛分娩后随泌乳天数的推移,乳中IGF-I的含量急剧下降,总含量由第一天的25141.28 ng/ml下降到十四天的77.95ng/ml。泌乳前五天,乳中的IGF-I主要以游离形态存在,游离态IGF-I占总IGF-I的比例由第一天的71.10%下降到第五天的50.64%,之后乳中的IGF-I主要以结合形态存在,结合态IGF-I占总IGF-I的比例由第六天的51.41%上升到十四天的63.63%。 采用酸-乙醇前处理工艺和Sephedex G-15凝胶过滤层析从牛初乳中分离得到IGF-I,前处理过程的收率平均为95.26%,层析过程的收率平均为58.84%,工艺总收率平均为56.05%,分离物中IGF-I的含量平均达到2.137mg/g。 牛初乳IGF-I的热稳定性研究表明,IGF-I在UHT乳和PBS中的热变性反应级数均为1.1级,在UHT乳中的热稳定性明显强于PBS;65℃、72℃、80℃及90℃条件下在PBS中的热变性D值分别为33193s、19580s、7906s和3127s,此温度范围内Z值为24.41℃,表观活化能为98.02KJ/mol;相同条件下在UHT乳中的D值分别为43732s、21199s、10591s和5577s,Z值为27.12℃,表观活化能为83.86KJ/mol。 牛初乳IGF-I的pH稳定性表明,37℃、30min条件下,当pH在2~7的范围内时,活性保留率在89.92%~88.51%之间变化;当pH在8~12的范围内时,活性保留率在46.86%~45.47%之间变化。 分离的牛初乳IGF-I在人工胃液中的稳定性随胃液pH值的升高而增加,0.5h~4h内,胃液pH值为2,3,4时的活性保留率变化范围分别为40.25%~0.25%,50.40%~0.60%和93.34%~8.40%;初乳乳清粉中的IGF-I对胃液消化的耐受性远远高于分离的IGF-I,相同条件下,pH2,3,4时的活性保留率变化范围分别为67.72%~45.14%,84.59%~58.41%和94.21%~63.35%;分离的牛初乳IGF-I对pH8的人工肠液的耐受性相对较差,0.5h~4h内活性保留率变化范围为33.20%~0.46%,而初乳乳清粉中的IGF-I活性保留率变化范围为87.80%~24.28%。 常用的酸乳生产发酵过程和储存过程对牛初乳IGF-I的活性影响不大,6小时发酵结束时活性保留率平均为70.61%,4℃储存20天后活性保留率平均为45.99%。 正常大鼠和糖尿病大鼠单次静脉注射牛初乳IGF-I的药代动力学方程均符合二室模型;正常和糖尿病大鼠的IGF-I药代动力学方程分别为C=1791.72e~(-2.82t)+456.96e~(-0.112t)和C=1879.56e~(-2.46t)+169.84e~(-0.125t);IGF-I在糖尿病大鼠体内的分布和消除速率均快于正常大鼠,表观分布容积Vd、总消除率CL显著高于正常大鼠(P0.01),药时曲线下面积AUC、平均残留时间MRT、消除速率常数K12和K21则低于正常大鼠(P0.05)。 口服或腹腔注射牛初乳IGF-I均能有效降低糖尿病大鼠的血糖水平。30天治疗结束时15ug、10ug、5ugIGF-I/kg口服组和腹腔注射10ugIGF-I/kg组糖尿病大鼠的血糖值分别较基础值下降18.21%、14.96%、14.55%和43.23%,停止治疗15天后降糖效应仍有一定的持续性。血清激素测定结果表明,牛初乳IGF-I能够升高糖尿病大鼠的血清胰岛素水平和血清游离IGF-I,下调生长激素水平。糖耐量动物实验表明,牛初乳IGF-I治疗能有效改善糖尿病大鼠的糖耐量。大鼠胰腺组织病理切片和免疫组织化学染色表明,牛初乳IGF-I能够明显增加糖尿病大鼠的胰岛β细胞数量和胰岛细胞IGF-I受体数量。 与牛初乳IGF-I相比,口服降糖药物盐酸二甲双胍的前期降糖效果明显,治疗20天时大鼠血糖值下降39.66%,后期逐渐出现继发性失效,而牛初乳IGF-I的降糖效果呈现缓慢和温和的趋势;动物实验表明,牛初乳IGF-I与胰岛素合用10天后出现协同降糖效应。 预防性口服牛初乳IGF-I可以有效控制STZ所致大鼠血糖水平、糖化血清蛋白水平、血清总胆固醇水平、血清甘油三酯水平、血清生长激素水平的升高,抑制血清胰岛素、血清IGF-I水平的下降,增加大鼠胰腺/体重比值,改善糖耐量,抵抗STZ所致大鼠胰岛β细胞数量和胰岛细胞IGF-I受体数量的下降。 细胞实验表明,牛初乳IGF-I对鼠NIT-1胰腺β细胞的增殖活力依赖于细胞所处环境的葡萄糖浓度和IGF-I浓度,在葡萄糖浓度为15.3mM和牛初乳IGF-I浓度为400ng/ml时细胞活力相对较强。 基因芯片检测结果表明,TGF-β、Wnt、PI3K/AKT、NF-kB和Jak-Stat这5条信号转导通路的共同激活调控了牛初乳IGF-I对胰腺β细胞的促增殖效应。


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