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CDK1抑制剂黄芩素哌啶醇药代动力学研究

李静  
【摘要】:细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDKs)抑制剂是当今靶向抗癌药物的研究热点,处于开发后期及进入临床研究的品种已有近20种,具有广阔的发展前景。黄芩素是一种天然的CDK1择性抑制剂,但是水溶性差,生物利用度较低,在体内易发生II相代谢而迅速排出体外。通过对黄芩素进行Mannich碱结构修饰得到生物活性更强的一种新型CDK1选择性抑制剂黄芩素哌啶醇(BA_j)。 本文采用液相色谱串联多级质谱(LC-MS/MS)技术对BA-j在猕猴体内代谢物进行了研究,检测到并进行了结构表征的代谢物共13种,主要有M264,M179,M285,M270。采用HPLC-UV制备色谱法制备得到了代谢物M179,M383,M397。并对HPLC-UV制备的M559和M573组分用酶解法确证了结构。采用离子对法得到了硫酸化组分(主要为M264和M382)。 猕猴主要的代谢途径为硫酸酯化氢化水解降解,与先导化合物黄芩素相比,BA_j的葡萄糖醛酸化与甲基化代谢物含量较少,因此无明显肝肠循环现象。猕猴的氢化还原代谢产物种类比家兔和大鼠多,表明与啮齿类动物相比,灵长类动物具有更完善的代谢体系,药物氢化还原代谢进行得更完全。BA-j这种氢化还原代谢过程可能与选择性提高肿瘤细胞内ROS浓度,选择性诱导肿瘤细胞凋亡有关。 采用液相色谱色谱法(HPLC-UV)建立了尿中药代动力学分析方法,并对其进行了实验验证。猕猴单次灌胃BA-j (3.7mg/kg)后,尿药浓度曲线符合二室开放模型,消除相半衰期tl/2(β)为4.3h,达峰时间2h,最大尿药浓度为25.4uM,平均滞留时间(MRT0-∞)为3.48h,曲线下面积(AUC)和血浆清除率(CLtot)分别为71.5gM-h和30.2mL-min-1·kg-1。表观分布容积(Vd)为12.6L,主要分布于全身体液中。最大尿药浓度与体外抗癌活性所需浓度(IC5028.1μM)接近,约为先导化合物黄芩素的40倍,是对照药物Flavopiridol的15倍。BA-j药物动力学性质远优于先导化合物黄芩素和对照药物Flavopiridol,成药性良好。 综上所述,BA-j代谢途径以还原降解途径为主,与黄芩素相比,II相代谢物减少,肝肠循环不明显,体内药物浓度增加,因而可以更好发挥抗肿瘤活性,是一种药代动力学性质良好的新型CDK1抑制剂类候选抗癌药物。


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