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《大连理工大学》 2005年
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药物发现及靶向虚拟筛选的算法与程序设计

李洪林  
【摘要】:虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视,并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具,加入到了创新药物研究的工作流程中。随着结构生物学、结构基因组、功能基因组学及蛋白质组学的发展,越来越多的生物大分子三维结构被测定,将深刻地改变药物研究开发的思路和策略,最终形成了新药研究的新模式—从基因组到药物,虚拟筛选将发挥更大的作用。分子对接是药物发现和设计中一种非常重要的方法,也是国内外前沿研究课题,具有交叉学科的研究特点。 作者首先对目前药物发现虚拟筛选中现存的方法进行了简单的介绍及评述,指出了目前现有方法的不足及缺陷。作者在深入研究分子对接理论的基础上,完成了三个药物发现虚拟筛选的程序的开发与设计,并做了大量算例进行了测试验证,其中的两个程序已在国内一些科研单位及高校得到了初步应用。 作者建立基于信息熵的分子对接优化模型,发展了多种群遗传算法分子对接程序GAsDock,并对GAsDock的对接精度、筛选效率及对接速度进行了测试及验证;与其它分子对接软件相比,GAsDock在对接精度上优于现存的一些分子对接程序;另外,GAsDock在筛选效率方面较其他软件有了明显提高;GAsDock的计算时间与配体可旋转键数目近似呈线性比例关系,能在保证精度的同时,更快地进行大规模数据库的搜索。程序开发一年来在国内一些科研单位及高校得到较好的应用。 针对目前打分函数不能适应所有体系的不足,作者从优化的角度提出了基于多目标优化方法的药物虚拟筛选策略MOOD。文中采用两种多目标优化方法:Deb的ε-MOEA法和作者在GAsDock算法的基础上提出的评价函数多目标优化遗传算法EFMOGA。文中作者建立了分子对接多目标优化模型,并对EFMOGA进行了数学证明,采用了两种不同的打分函数作为多目标优化的目标函数。最后通过三个不同类型结合位点的靶标体系对MOOD进行了测试与验证,结果与单目标优化结果相比,MOOD能有效地提高虚拟筛选的富集因子并较大程度地提高阳性率。这在目前所有打分函数不能适合所有靶标体系的情况下非常有意义。 作者从反向角度思考目前的分子对接及虚拟筛选,提出了一种新的药物及靶标的发现的方法。建立了含有309个药物靶标的药物分子靶标数据库MDTD及182个HIV相关数据库HTD,并对MDTD及HTD进行了系统的分析及总结。基于DOCK程序的基础上,作者设计了针对MDTD库筛选的靶向虚拟筛选程序MDTScreening,并通过已知天然配体的晶体结构复原及对4-H Tamoxifen及苦艾素的药物功能及毒副作用进行了预测,并对我们通常感兴趣的前5%结果进行了
【学位授予单位】:大连理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:TP399

【引证文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 康玲;李洪林;赵晓宇;王希诚;;一种精细药物分子对接模型和优化方法[J];应用基础与工程科学学报;2008年06期
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 康玲;药物分子对接优化模型与算法研究[D];大连理工大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前3条
1 史新奕;药物设计中半柔性分子对接优化算法研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
2 黄雅俊;基于虚拟筛选的HIV抑制剂研究[D];大连理工大学;2008年
3 邓学娟;整合药效团评价方法的分子对接技术及其在新药研究中的应用[D];长春理工大学;2009年
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前4条
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中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 孔德信;计算机辅助药物设计方法对HMGR、ThyX、MurF和抗氧化剂四体系的研究[D];中国海洋大学;2005年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
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8 王仲民;戴怡;赵辉;;混沌遗传混合算法及其在弹簧剪应力校核中的应用[J];兵工学报;2009年08期
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中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘志雄;杨光祥;;基于轮盘赌概率分配编码方法的并行机调度优化[A];第二十九届中国控制会议论文集[C];2010年
2 李会军;叶宾;;一种基于递归BP神经网络的多步预测控制方法[A];第二十九届中国控制会议论文集[C];2010年
3 仝建波;王平;车挺;陈洋;徐夏梦;;基于虚拟蛋白质受体原子探针的分子表面随机采样法研究抗艾滋病药物QSAR[A];中国化学会第28届学术年会第14分会场摘要集[C];2012年
4 庄绪静;曹雅忠;李克斌;尹姣;;同源建模和分子对接方法的应用与发展[A];植保科技创新与病虫防控专业化——中国植物保护学会2011年学术年会论文集[C];2011年
5 李军生;路燕;;黄酮类化合物的潜在危害[A];中药饮片质量分析与中药鉴别技术交流研讨会论文集[C];2009年
6 程鹏;唐雁;邹显春;;约束多目标优化试验函数产生器[A];2008年计算机应用技术交流会论文集[C];2008年
7 张启义;常树春;张永利;;改进遗传算法在公路运输装备战场抢修中的应用[A];中国运筹学会第九届学术交流会论文集[C];2008年
8 张启义;唐小平;李振东;;基于改进遗传算法的战区联勤军事物流运输保障研究[A];中国运筹学会第九届学术交流会论文集[C];2008年
9 路凤敏;蒋建林;徐进澎;;多目标反p-中心问题的单亲遗传模拟退火混合算法[A];中国运筹学会第十届学术交流会论文集[C];2010年
10 杨杰;;模糊条件下变质性物品库存控制模型[A];全国第九届企业信息化与工业工程学术会议论文集[C];2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李佳;载人潜器阻力性能的数值和试验预报及外形优化研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
2 曹宇;利用遗传算法对声障板优化设计的研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
3 陈得宇;基于MAS的智能电压控制系统研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
4 朱蓓蓓;溴化锂水溶液微观特性的分子动力学研究[D];大连海事大学;2010年
5 李书艳;单点氨基酸多态性与疾病相关关系的预测及其机制研究[D];兰州大学;2010年
6 胡沙;面向服务的模具企业信息系统集成平台关键技术研究[D];华中科技大学;2010年
7 何英;干旱区典型流域水资源优化配置研究[D];新疆农业大学;2010年
8 徐涛;基于分子模拟的脂肪酶LipK107结构与功能关系研究及理性设计[D];华东理工大学;2011年
9 沈杰;药物ADMET理论预测方法开发和靶向雌激素受体的药物设计研究[D];华东理工大学;2011年
10 李熹平;快速热循环注塑模具及工艺关键技术研究[D];山东大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张静;协同产品开发过程规划方法研究[D];山东科技大学;2010年
2 黄铖;无人艇的有限元参数化建模与变截面优化方法研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
3 赵淑香;零航速下减摇鳍的运动规律与能量优化研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
4 王东阳;多智能体调度优化算法研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
5 史新奕;药物设计中半柔性分子对接优化算法研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
6 李魁星;基于信息熵遗传算法的舰船导航路径规划技术研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
7 林鸿蕴;船用封闭行星齿轮传动优化设计研究[D];哈尔滨工程大学;2010年
8 石丽丽;智能优化算法对比研究及其在船体双底结构优化中的应用[D];哈尔滨工程大学;2010年
9 黄婉;求解线性规划逆问题的光滑化方法[D];大连理工大学;2010年
10 刘啸;可变期限投资组合的Sharpe优化模型[D];大连理工大学;2010年
【同被引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李纯莲,王希诚,赵金城,武金瑛;一种基于信息熵的多种群遗传算法[J];大连理工大学学报;2004年04期
2 王希诚;赵晓宇;康玲;李洪林;;一种采用知识打分函数的分子对接方法[J];大连理工大学学报;2010年02期
3 周双喜;郑智;鲁宗相;戴剑锋;王淼;;基于多种群遗传算法的无功规划[J];电力系统及其自动化学报;2007年06期
4 王红林,刘岩,边保林,梁晓;C++与Fortran混合编程技术[J];工程设计CAD与智能建筑;2001年06期
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6 王世盛;赵伟杰;刘志广;;天然多羟基芪类化合物的生物活性[J];国外医药(植物药分册);2001年01期
7 徐宗本,高勇;遗传算法过早收敛现象的特征分析及其预防[J];中国科学E辑:技术科学;1996年04期
8 王文义,辛小南,王若雨;高性能集群计算机的构建与应用[J];计算机工程与应用;2001年17期
9 蔡良伟,李霞;一种带融合操作的实数多种群遗传算法[J];计算机工程与应用;2005年13期
10 黎康保,陶文正,许丽华,黎文楼;用PC机群组构并行超级计算机[J];计算机工程;2000年09期
中国重要报纸全文数据库 前1条
1 陈磊;[N];科技日报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前4条
1 李纯莲;药物设计中分子对接优化设计的算法和软件研究[D];大连理工大学;2004年
2 张倩;4-甲基-DCK8-位结构修饰、相关反应及生物活性研究[D];复旦大学;2004年
3 李悦青;茋类化合物的设计、合成及其活性研究[D];大连理工大学;2006年
4 周永华;实数编码遗传算法杂交算子组合研究[D];华南理工大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前2条
1 赵晓宇;药物分子对接的优化模型与算法[D];大连理工大学;2008年
2 赵琦;基于分子对接技术的小分子—蛋白质相互作用研究[D];江南大学;2009年
【二级引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 杨坤;一类非平衡分子动力学模拟中优化方法的研究[D];大连理工大学;2009年
2 时术华;HIV-1蛋白酶与抑制剂相互作用的理论研究[D];山东师范大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前6条
1 王超楠;计算机辅助流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂的筛选与设计[D];河南师范大学;2010年
2 张娴;黄酮类Vif-A3G拮抗剂的设计与合成[D];大连理工大学;2011年
3 王震;3-苯乙烯基吲哚衍生物的合成及生物活性[D];大连理工大学;2010年
4 单志杰;高活性药物先导化合物的分子模拟与设计[D];兰州大学;2012年
5 杨需;分子对接多目标优化算法研究[D];大连理工大学;2012年
6 刘翠翠;大豆疫霉菌苏氨酰tRNA合成酶的初步研究及其抑制剂的筛选[D];东北农业大学;2012年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前9条
1 唐赘,陈凯先;全新药物的设计方法[J];国外医学.药学分册;1995年01期
2 李仁利;比较分子场分析方法与Hansch方法相结合的定合构效关系研究[J];国外医学.药学分册;1996年01期
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5 崔剑,李兆陇,洪啸吟;自由基生物抗氧化与疾病[J];清华大学学报(自然科学版);2000年06期
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8 嵇汝运,戎锁宝,陈凯先;计算机辅助药物设计研究[J];中国药学杂志;1997年11期
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【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李慧贤;庞辽军;蔡皖东;;基于信息熵对遗传算法中杂交概率的研究[J];系统工程与电子技术;2009年07期
2 杨慧中;王军霞;丁锋;;一种综合信息熵和遗传算法的知识约简方法[J];控制理论与应用;2006年06期
3 邹国平;彭梅香;黄国兵;;基于GA和信息熵的文本分类规则抽取方法[J];微计算机信息;2008年27期
4 宋长新;吴晓明;;工业锅炉故障诊断的改进数据挖掘方法[J];微计算机信息;2009年19期
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6 唐华;曾碧卿;;基于遗传算法和信息熵的文本分类规则抽取方法研究[J];中山大学学报(自然科学版);2007年05期
7 崔莹;吴绍兵;;一种优化模糊划分的遗传方法[J];计算机应用与软件;2008年09期
8 李纯莲,王希诚,赵金城;应用改进型遗传算法进行药物分子对接设计[J];计算机工程与应用;2003年36期
9 孙英娟;杨柳;何昆鸟;;属性离散化算法研究[J];长春师范学院学报(人文社会科学版);2009年12期
10 薛锋;王慈光;牟峰;;基于信息熵和混沌理论的遗传-蚁群协同优化算法[J];控制与决策;2011年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 应士君;施朝健;杨神化;;基于bayes模型的遗传算法在避碰航路设计中的应用[A];可持续发展的中国交通——2005全国博士生学术论坛(交通运输工程学科)论文集(下册)[C];2005年
2 杨帆;刘艾林;;分子对接应用与研究进展[A];药学发展前沿论坛及药理学博士论坛论文集[C];2008年
3 韩忠玲;韩忠明;汲伟明;姚萌;;基于模拟退火遗传算法的医学图像偏移场校正[A];第七届全国信息获取与处理学术会议论文集[C];2009年
4 李洪伟;周云龙;;基于图像应用遗传—粒子群算法与遗传神经网络结合的气液两相流型识别[A];高效 清洁 安全 电力发展与和谐社会建设——吉林省电机工程学会2008年学术年会论文集[C];2008年
5 周海清;王恭先;陈正汉;;基于面向对象遗传算法的抗滑桩优化设计程序的研制[A];中国土木工程学会第九届土力学及岩土工程学术会议论文集(下册)[C];2003年
6 吴建生;金龙;;基于实数编码的遗传算法神经网络预报建模研究[A];推进气象科技创新加快气象事业发展——中国气象学会2004年年会论文集(下册)[C];2004年
7 申元霞;张翠芳;;GA-BP算法在系统辨识中的应用[A];中国自动化学会、中国仪器仪表学会2004年西南三省一市自动化与仪器仪表学术年会论文集[C];2004年
8 刘辙;彭亮;崔广才;吴学礼;;混合遗传算法在车间调度中的应用[A];中国自动化学会全国第九届自动化新技术学术交流会论文集[C];2004年
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中国重要报纸全文数据库 前10条
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7 程爱娟;旅行推销员问题(TSP)的人工智能解法及其应用[N];新疆科技报(汉);2001年
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9 风天;IT技术新药研发显身手[N];中华工商时报;2005年
10 中国科技大学计算机系 邢方亮;计算智能百花齐放[N];计算机世界;2003年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李洪林;药物发现及靶向虚拟筛选的算法与程序设计[D];大连理工大学;2005年
2 李纯莲;药物设计中分子对接优化设计的算法和软件研究[D];大连理工大学;2004年
3 于红;基于脂肪酸合成酶FabH结构的抗菌药物的设计、合成与筛选[D];中国人民解放军军事医学科学院;2005年
4 张旭;具有拓扑结构布局优化的理论及算法[D];大连理工大学;2004年
5 廖平;基于遗传算法的形状误差计算研究[D];中南大学;2002年
6 周明;高新技术产业投资环境系统研究[D];西北工业大学;2006年
7 张需溥;小型化微带天线的设计与数值分析[D];上海大学;2004年
8 杨春成;空间数据挖掘中聚类分析算法的研究[D];解放军信息工程大学;2004年
9 方娟;基于移动代理的网格资源监控技术的研究[D];北京工业大学;2005年
10 崔晓芳;箱型结构焊接变形预测、控制及应用[D];大连交通大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 赵晓宇;药物分子对接的优化模型与算法[D];大连理工大学;2008年
2 李英玉;遗传算法信息熵结合属性约简算法研究[D];长春理工大学;2006年
3 朱奉梅;遗传算法在高校排课系统中的研究与应用[D];东北大学;2009年
4 孙晓丽;基于遗传算法的既有线平面及纵断面整正优化设计[D];中南大学;2010年
5 冯秋霞;解最小生成树问题的新的遗传算法[D];西安电子科技大学;2010年
6 郭佳;基于遗传算法的认知无线网络资源分配技术研究[D];西安电子科技大学;2010年
7 宋品;基于改进遗传算法的波束形成技术研究及其应用[D];西安电子科技大学;2010年
8 梁云静;基于遗传算法的主题爬虫搜索策略研究[D];湖北工业大学;2010年
9 高建兵;基于遗传算法的模糊推理控制系统的参数优化研究[D];辽宁工程技术大学;2011年
10 李振业;多向变异遗传算法及其优化神经网络的研究[D];华南理工大学;2011年
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