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环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成

王贯  
【摘要】: 表观遗传学调控失衡与肿瘤的发生密切相关。组蛋白乙酰化和去乙酰化是表观遗传学调控的重要方式之一,在体内由组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)共同调节。抑制组蛋白去乙酰化酶的活性可以诱导肿瘤细胞分化,抑制增殖,促进肿瘤细胞凋亡。因此,以组蛋白去乙酰化酶为靶标,设计合成抗肿瘤药物具有广阔的前景。 环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有活性高,特异性好,细胞毒性小等优点。FK228是该类抑制剂中唯一进入临床Ⅱ期试验的药物。我们将其作为先导化合物进行结构优化,将巯基作为金属结合区域,考虑巯基在体内不稳定的特点,我们将其设计成为二硫键的形式,以增强其体内的稳定性。在表面识别区域,我们引入H-D-Pro-OH以稳定环肽结构,H-L-Ile-OH和H-Aib-OH的引入有利于增强其活性。因此我们设计合成了新型环肽类HDAC抑制剂cyclo(-Am7(S2Py)-Aib-Ile-D-Pro-)。 设计的HDAC抑制剂为了增强与酶的作用引入非天然氨基酸。Boc-L-Ab7-OH的合成分别以乙酰氨基丙二酸二乙酯和Boc-2-氨基丙二酸二乙酯为原料,利用乙酰转移酶和枯草杆菌蛋白酶进行外消旋体的拆分,收率分别为15.4%和22.6%。结果表明利用Boc-2-氨基丙二酸二乙酯为原料,枯草杆菌蛋白酶拆分的方法更为省时高效,故Boc-L-(2-Me)-Phe-OH和Boc-L-(3-Me)-Phe-OH以Boc-2-氨基丙二酸二乙酯为原料,利用枯草杆菌蛋白酶进行拆分,收率分别为:42.5%和42.7%。产物经过HPLC、红外光谱、核磁共振、质谱及旋光分析得到表征。 环肽HADC抑制剂cyclo(-Am7(S2Py)-Aib-Ile-D-Pro-)利用传统的液相方法合成,采用Boc保护氨基酸,C端OBzl保护,缩合试剂是DCC-HOBt的合成策略。由于环肽中Boc-Aib-OH具有较大空间位阻,这步肽键形成使用HBTU-HOBt为缩合试剂。得到的线性四肽Boc-Ab7-Aib-Ile-D-Pro-OBzl,去掉两端保护进行环化,环化试剂为HATU-DIEA,环化收率为81.2%,侧链经过两步修饰最终得到含有二硫键的环肽类HDAC抑制剂,收率为3.92%。体外酶活抑制实验表明,合成得到的环肽cyclo(-Am7(S2Py)-Aib-Ile-D-Pro-)对HDAC1抑制效果比TSA高,与FK228相当。并且对HDAC1和HDAC4的抑制效果要好于HDAC6,这说明该环肽具有较好的选择性。


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