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黄酮衍生物CDKs抑制剂的合成与构效关系

马继刚  
【摘要】: 蛋白激酶调节许多重要的生物机制,包括新陈代谢,细胞生长、增殖、分化和凋亡。很多疾病都与蛋白激酶细胞信号转导的异常有关。人类基因编码中600多种蛋白激酶已被发现,其中细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinases,CDKs)是控制细胞循环与增殖过程重要调节者,已成为筛选抗癌药物的靶点。黄酮类化合物广泛存在于自然界中,具有多种生物活性,但是生物活性较弱。本文通过对天然黄酮化合物进行结构修饰,探讨对细胞周期素依赖性蛋白激酶活性抑制及其构效关系。 本文采用Mannich反应合成了一系列黄酮类衍生物,运用荧光共振能量转移技术(FRET)对CDK1/Cyclin B的抑制活性进行了评价。结果显示:8位含氮黄芩素衍生物具有较强的抑制活性,其中,8-二甲胺基亚甲基黄芩素,8-吡咯烷基亚甲基黄芩素和8-六氢吡啶基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC_(50)1.05-1.28μM)是黄芩苷的(IC_(50)14.36μM)的14倍,8-甲基哌嗪基亚甲基黄芩素,8-吗啉基亚甲基黄芩素和8-硫吗啉基亚甲基黄芩素的抑制活性(IC_(50)0.27-0.38μM)与Flavopiridol(IC_(50)0.30μM)相当,是黄芩苷的50倍。 构效关系研究结果表明:(1)8位含氮取代基的存在与位置对CDK1/Cyclin B的抑制活性起到了至关重要的作用,且随着杂原子数目增多,以及脂水分配系数降低,活性增强,这是由于N原子占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中氨基结合区;(2)4位羰基,5位酚羟基,7位酚羟基所构成的酸性基团是必需的,酚羟基的缺失以及甲基化都会影响到抑制活性,6位增加酚羟基,活性增强,这是由于该组酸性基团占据了CDK1/Cyclin B的ATP结合口袋中磷酸结合区;(3)2位为疏水取代基团是必需基团,卤素等疏水性基团的引入,使活性增加,而羟基等亲水基团的引入,可使活性消失,这种脂溶性基团是ATP所不具有的,它可能与CDK1/Cyclin B的疏水性口袋结合,导致其构型发生改变。 本文设计合成的17个含氮黄酮衍生物,其中8个化合物未见文献报道。从22个化合物筛选中,得到6个活性较高的黄酮有机胺类CDKs抑制剂,其中8-甲基哌嗪亚甲基黄芩素为本课题首次设计并合成,有望成为一种新型的CDKs抑制剂。


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