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《大连理工大学》 2008年
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基于虚拟筛选的HIV抑制剂研究

黄雅俊  
【摘要】: 艾滋病已逐渐发展成为严重威胁人类健康和社会发展的一大社会疾病。为寻求具有高效抗HIV活性的先导化合物,基于天然产物进行结构修饰,以期提高活性、降低毒副作用、改善生物利用度。 本文根据已有文献报道及相关活性数据,设计了237个全新结构的茋类衍生物,为了考察氮原子对活性的影响,茋类衍生物的设计在结构上具有以下特点:分别以吲哚、吡咯、咪唑环取代母核结构中的一个苯环,环上取代基以氨基和含氮的杂环为主。基于药物靶标虚拟筛选平台,对病毒类药物靶标进行了垂钓,选出了该类化合物的高活性靶标HIV蛋白酶。利用计算机辅助药物虚拟筛选的方法,分别与HIV蛋白酶的抑制剂结合位点、HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂结合位点进行了对接计算,研究设计分子和靶标之间的相互作用。 设计的化合物表现出集中结合于HIV蛋白酶活性区域的特点,这一结果已经为HIV蛋白酶正向对接所证实。根据Lipinski规则对设计分子的类药性进行预测,通过统计设计分子的体积、质量、可旋转键数、脂水分配系数以及小分子-蛋白间形成的氢键,归纳出分子的理化性质与对接结果中结合能量的关系,并分别考察了分子结构中母核及取代基对得分的影响。筛选结果提示HIV蛋白酶可能是氮杂茋衍生物,尤其是吲哚类茋衍生物抑制HIV的高活性靶标。 为了探讨茋类化合物对HIV抑制的双靶向作用,将设计的氮杂茋衍生物与HIV逆转录酶非核苷类抑制剂的结合位点进行对接,结果表明小分子体积对于对接计算非常关键,部分分子由于体积过大而无法得到合理的对接结果。 以具有HIV-1 Vif抑制活性的黄酮衍生物6-21为基础,从改善分子水溶性的角度,在分子设计中引入了磺酸基,由天然黄酮类化合物及其磺酸基取代衍生物组成了测试集,寻找该类分子在HIV-1 Vif蛋白中的结合位点,提供可供HIV-1 Vif小分子抑制剂设计的靶点。在对Vif蛋白进行三维结构模建及活性位点预测的基础上,顺利完成了其与黄酮类化合物的分子对接。计算选出的活性位点与文献报道的Vif和APOBEC3G的活性结合区域相关,所以预测到的活性位点具有一定的可靠度。
【学位授予单位】:大连理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R978.7

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【参考文献】
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【共引文献】
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【同被引文献】
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【二级参考文献】
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10 黄建蓉;磁场影响有机介质中酶促合成柚皮苷酯机理及其特性研究[D];华南理工大学;2010年
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4 刘军;玉米须黄酮类化合物制备及抗氧化活性研究[D];吉林大学;2011年
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7 彭爱一;高速逆流色谱分离纯化九里香中的黄酮类化合物[D];辽宁师范大学;2010年
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