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《大连理工大学》 2009年
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Th17细胞在重症肌无力发病机制中的作用

白鹰  
【摘要】: 重症肌无力(myasthenia gravis,MG)和它的动物模型实验性自身免疫性重症肌无力(experimental autoimmune myasthenia gravis,EAMG)均为自身抗体介导的神经肌肉接头(neuromuscular iunction,NMJ)疾病,NMJ突触后膜烟碱型乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)是大多数病人自身抗体攻击的主要靶点。MG和EAMG的这些抗体的产生依赖于辅助T细胞(helper T cell,Th)和它们产生的细胞因子。Th17为一种新定义的Th类细胞,与自身免疫性疾病关系密切,为了明确Th17细胞在MG中的作用,本研究以EAMG模型和病人胸腺瘤组织为研究对象,采用免疫学和分子生物学技术,研究Th17细胞在MG发病中的作用,结果显示:自身反应性Th17细胞具有驱使EAMG致病性抗体产生的作用,并且MG病人的胸腺瘤组织高表达IL-17。本研究提示Th17细胞是导致MG的关键因素,可以作为免疫治疗的新靶点。 初始T细胞分化成Th亚群需要固有免疫和适应性免疫系统相互作用,因此本研究首先探讨了单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractantprotein 1,MCP-1,也称CC chemokine ligand 2,CCL2)在EAMG发病机制中的作用。CCL2在C57BL/6(B6)小鼠的脾和淋巴结表达增高,CCL2缺乏(CCL2~(-/-))小鼠抵抗EAMG诱导,CCL2~(-/-)小鼠血清抗AChR IgG、IgGl和IgG2a抗体水平与B6小鼠相似,但IgG2b水平明显减少,提示IgG2b水平低下是CCL2~(-/-)小鼠能抵抗EAMG诱导的原因。CCL2~(-/-)小鼠B细胞在体外增殖、分化成浆细胞、产生IgG抗体和迁移到次级淋巴器官的功能均正常,分泌IFN-γ(Th1)和IL-4(Th2)的CD4~+T细胞数量略少于B6鼠,但是分泌IL-17的CD4~+T细胞即Th17细胞却明显少于B6鼠,表明CCL2~(-/-)小鼠IgG2b水平的低下与Th17细胞数量不足有关。因此CCL2在EAMG发病中的作用是驱使Th17细胞的发生,之后Th17细胞辅助B细胞产生致病性IgG2b抗体介导NMJ传导功能阻滞,形成EAMG。 继之的研究表明缺乏CCL2导致产生IL-6的CD11b~+单核细胞归巢障碍,从而影响AChR反应性Th17细胞的分化,揭示了CCL2驱使Th17发生的机制是通过聚集CD11b~+细胞归巢到次级淋巴器官产生IL-6来促使Th17细胞分化。IL-6缺乏(IL-6~(-/-))小鼠抵抗EAMG的诱导缘于体内Th17细胞分化障碍,说明IL-6促使体内Th17细胞的分化来介导EAMG发病。 通过给EAMG小鼠直接注射IL-17进一步探讨Th17在MG发病机制中的作用。外源性IL-17可致B6小鼠EAMG特征加重并且抗AChR特异性IgG2b抗体水平明显升高。给IFN-γ缺乏(IFN-γ~(-/-))小鼠注射IL-17,可以诱导较严重的EAMG症状,说明是IL-17而不是IFN-γ更影响EAMG的形成,Th17细胞促进EAMG形成的作用不依赖于Th1细胞。对AChR有免疫性的供体小鼠的Th17细胞可介导受体重组活化基因1(recombinant active gene 1,RAG1)敲除(RAG1~(-/-))小鼠形成EAMG,IL-17缺乏(IL-17~(-/-))小鼠抵抗EAMG的诱导,进一步显示了Th17细胞在MG发病中的作用。 为了检验Th17细胞在胸腺瘤合并MG发病机制中的作用,对行胸腺切除手术的27例胸腺瘤患者的相关资料进行了回顾分析,并将切除的胸腺瘤组织蜡块标本切片用免疫组化方法确定MCP-1、IL-17、IL-6细胞因子及CD11b~+和CD4~+细胞在胸腺瘤组织中的表达情况。结果显示越年轻的男性胸腺瘤患者越容易伴发MG,B1和B2型为主的胸腺瘤合并MG的可能性较大,而C型(恶性肿瘤)合并MG的可能性极小;Ⅱ型病理多表现为B1和B2型,越是良性的胸腺瘤越易发生MG,淋巴细胞型胸腺瘤易伴发MG;胸腺瘤合并MG的胸腺瘤组织高表达CCL2、IL-6和IL-17细胞因子及CD11b~+细胞和CD4~+细胞。 总之,本研究可以得出以下结论:在EAMG发病机制中CCL2介导CD11b~+单核细胞归巢次级淋巴器官,产生细胞源性的IL-6促进自身反应性Th17细胞分化,之后Th17细胞作用于B细胞产生能与补体结合的高致病性抗AChR IgG2b抗体,导致NMJ传导障碍,形成EAMG。CCL2在调整产生IL-6的CD11b~+细胞、Th17细胞和B细胞之间相互影响中起重要作用,这些交互作用在自身抗体的形成和继之发展成EAMG是非常关键的,而且Th17辅助B细胞产生自身抗体不依赖于Th1。在胸腺瘤合并MG病人的研究中验证了这个机制,说明Th17细胞和其细胞因子IL-17在胸腺瘤合并MG的发病中有一定的作用,可能也会启动MG的自身免疫反应。
【学位授予单位】:大连理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R746.1

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【参考文献】
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