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基于疾病、基因和药物网络的关联预测与挖掘

李建华  
【摘要】:针对疾病表型、基因调控、药物相互作用等生物、生化过程的网络性质,本文利用网络传播法和关联挖掘法,探讨了疾病-基因关联预测、疾病-microRNA(miRNA)关联预测、药物相互反应预测,以及中医与胰腺对应的概念等。确定疾病的相关基因是医学研究的重要内容。疾病表型的相似性可以反映其在分子水平上的联系,因此表型比较也被用来预测疾病的候选基因。在线孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)是人类遗传病和相关基因的权威数据库,其中疾病的表型是用自由文本来描述的,因此,在比较疾病的表型之前需要将其标准化。研究者既往已采用不同的标准化方法,构建了若干疾病的表型网络,其中两个网络对于表型相似性的分析尤其重要:一个是最常用的网络mimMiner,通过医学主题词进行标准化,而另一个网络resnikHPO则率先基于人类表型本体论对其进行标准化。本文在蛋白质相互作用网上运用网络传播算法PRINCE(PRIoritizatioN and Complex Elucidation),通过大规模的留一交叉验证实验,首次对这两种网络在基因预测方面的准确性进行了评估。结果表明,两种网络均能有效地确定致病基因的优先顺序,而利用逻辑回归函数关联两种疾病的方法可提高预测精度。Tanimoto作为resnikHPO的四种归一化方法之一,可生成对称的疾病表型网络,其性能与mimMiner相似。此外,在基因预测中,两个网络的集成优于任何一个单独的网络,表明这两种疾病表型网络是互补的。miRNA失调与人类疾病、尤其是癌症的发生密切相关。发现疾病与miRNA的关联对于理解疾病的分子机制至关重要。计算方法能够缩小候选范围,有利于快速发现疾病关联的miRNA。本文基于功能网络传播,提出了PMBP(Prioritizing disease MiRNA Based on PRINCE)算法,用于改进疾病-miRNA关联预测。实验结果表明:对于尚未发现关联miRNA的疾病,随机游走法是无效的,而PMBP以疾病相似性作为先验信息,则能够有效预测;对于已经关联miRNA的疾病,PMBP提高了预测的性能,AUC值介于79.74%和86.59%之间。对乳腺癌进行案例分析,预测的前50个miRNA均被证实与乳腺癌相关,证实了 PMBP算法的有效性。对于同时服用多种药物的人群如老年人或癌症患者来说,不同的药物之间能存在潜在的相互反应,有些将可能导致严重的副反应,危害健康及至生命。本文基于药物的表型、治疗、结构和基因组相似性,提出结合药物多维相似性与逻辑回归预处理的网络传播算法NP(Network Propagation),用于预测药物相互反应。实验表明,集成多维相似数据的预测优于使用单一相似数据;相似数据逻辑回归预处理后将获得更好的结果;排序融合与网络融合预测性能相当,而后者表现更好。NP算法预测性能优于传统的随机游走法、最新报道的结构摄动法及一些常用的机器学习法。先天性综合征的发病模式可能揭示胚胎发育的机制。多发性先天异常及智力障碍综合征(multiple congenital anomaly/mental retardation syndromes,MCA/MRs)的临床特征和中医的经络和脏腑理论之间存在显著的相似性。在原始的中医理论中缺乏对于胰腺的描述。本文从中医的角度分析了 MCA/MRs涉及先天胰腺畸形的特征,研究中医与胰腺对应的概念。首先,从OMIM数据库中检索胰腺畸形的临床总结;对临床表型特征标准化后,利用频繁模式挖掘算法在MCA/MRs中发现并发关联的畸形。研究发现,上述MCA/MRs特征与中医的概念之间存在着明显的相关性。胰腺应处于肾经上;胰腺(至少部分地)已纳入中医有关“肾”的概念;胰腺、肝和肾在胚胎发育过程中密切关联。MCA/MRs和经络之间强烈的相关性提示经络反映了胚胎发育过程中特定器官之间的联系。虽然胰腺是中医理论中未曾明确提及的器官,但其概念纳入肾是非常有用的,这不仅对胰腺疾病的致病机理提出新的见解,也助于发现治疗胰腺相关疾病的更有效方法。本文针对疾病相关的关联预测问题,将网络传播法用于多个范畴,并根据实际情况灵活改进,有效性解决了具体的预测问题,改进的策略在解决其他类似问题时具有重要的指导意义。最后利用现有数据挖掘技术,结合中医理论,分析了特定类型疾病—胰腺先天综合征,发现了中医与胰腺对应的概念。


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