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《中国医科大学》 2018年
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姜黄素逆转卵巢癌铂类耐药与自噬及AKT/mTOR信号通路的相关性研究

张喆  
【摘要】:目的:本实验拟研究Akt-mTOR信号通路与Beclin1、LC3及TRAP1在姜黄素逆转卡铂耐药中的作用机制。研究方法:培养卵巢癌转基因细胞株T2(由Sandra Orsulic教授课题组构建,p53敲除的大鼠卵巢上皮,转染c-myc及Akt后生成的卵巢癌细胞系),采用CCK-8法检测姜黄素、卡铂及两药联用后细胞的增殖活性。采用Real-time PCR法检测T2细胞在姜黄素、卡铂及两药联用48小时后Akt、mTOR、Beclin1、LC3、TRAP1的mRNA转录水平变化,采用Western blot检测T2细胞加药后Akt、Beclin1、LC3、TRAP1的蛋白表达水平。使用si法敲减T2细胞的Akt蛋白水平,检测Beclin1、LC3、TRAP1的转录及蛋白表达水平变化。采用CCK-8法检测敲减Akt蛋白后T2细胞对姜黄素、卡铂及两药联用的敏感性,使用SPSS统计学软件分析结果。结果:姜黄素、卡铂均可以抑制T2细胞的增殖活性,48小时姜黄素的IC50为21.2μmol/L,卡铂的IC50为145.59μmol/L,姜黄素与卡铂有协同作用。姜黄素与卡铂降低T2细胞的Akt、mTOR蛋白表达水平,Beclin1、LC3、TRAP1的蛋白表达水平无明显变化;两药联用时LC3、TRAP1的蛋白表达水平增加。敲减T2细胞中的Akt蛋白后,T2细胞的Beclin1、LC3、TRAP1的m RNA及蛋白表达水平增加。敲减Akt蛋白后T2细胞对姜黄素的敏感性没有显著变化,对卡铂的敏感性显著提高。低浓度姜黄素可以提高T2细胞对卡铂的敏感性,敲减Akt后姜黄素不再提高T2细胞系对卡铂的敏感性。结论:姜黄素及卡铂均可以抑制Akt的表达,两药联用时细胞自噬及线粒自噬相关蛋白表达增加,两药联用可能通过介导细胞的自噬性死亡发挥对肿瘤细胞的抑制作用。Akt-mTOR通路在T2细胞中对自噬有抑制作用。敲减Akt的T2细胞对姜黄素的敏感性无显著变化,说明Akt不是姜黄素对T2细胞产生抑制的关键蛋白,姜黄素可能通过其它途径发挥抑制作用。敲减Akt的T2细胞对卡铂的敏感性显著提高,说明降低Akt的蛋白水平可以逆转细胞对卡铂的耐药。敲减Akt后的T2细胞姜黄素不再提高T2细胞系对卡铂的敏感性,说明Akt是姜黄素逆转T2细胞卡铂耐药的关键。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R285

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【参考文献】
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