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《中国医科大学》 2019年
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多层次预测介导乳腺癌预后与化疗心脏毒性的多因素综合评估研究

张小雪  
【摘要】:背景:乳腺癌是世界上女性发病率最高的癌症之一。复杂的免疫过程参与乳腺癌的发生和进展。有大量证据表明生物标志物在预测乳腺癌预后中起着关键作用。在这种情况下,研究了各种新型蛋白质、非编码RNA等生物标志物,为临床提供了新的治疗思路。然而,已知单个基因不能准确预测乳腺癌患者的预后或应用于临床实践。同时,组合的生物标志物可提高乳腺癌患者预后预测的敏感性和特异性。因此,有必要建立一个基于表达的基因标记来预测乳腺癌患者的总生存率(OS),这对于制定最佳治疗方案的临床决策至关重要。癌症单药治疗一般都具有某些很难克服的缺点,比如治疗获益有限、系统毒性较强,联合治疗一般被认为是癌症的首选治疗方法,表皮生长因子受体在多种乳腺癌中过表达,靶向药物(曲妥珠单抗、西妥昔单抗等)靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR),在降低乳腺癌复发方面具有治疗作用,因此如何提高靶向药物的抗癌效果也成为了新的热点。然而靶向药本身的心脏毒性是最具破坏性的并发症之一,尤其是在联合应用蒽环类药物时,蒽环类药物治疗产生的心力衰竭死亡率明显升高~([1])。心脏毒性已成为癌症患者生存的主要威胁,因此,早期确定患者可能发生左心室功能不全风险的方法非常重要,这些患者可能受益于其癌症治疗方案的调整和启动心脏保护措施~([2])。因此,通过基因图谱来预测乳腺癌患者的预后可能是更好的选择,而通过多种指标来预测治疗过程中患者心脏的毒性也刻不容缓。为实现联合治疗的最大协同作用,需要使用同一种载体将两种制剂的准确剂量同时送达至同一个癌症细胞,使得两种药物可发挥协同作用,到达较为理想的抗癌效果。目的:有大量证据表明生物标志物在预测乳腺癌预后中起着关键作用。然而,单一的预后分析生物标志物是不够的,这表明基因图谱可能是更好的选择。我们的目的是建立一个更准确的与免疫相关的基因图谱来预测乳腺癌患者的预后,并评估乳腺癌患者在治疗中应用二维斑点追踪技术和血液生化标志物-高灵敏度心肌肌钙蛋白I(high-sensitivity troponinI,hsTNI)、心型脂肪酸结合蛋白(Heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP),N末端前B型钠尿肽(N-terminal pro–B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)能否预测早期心脏毒性的发展。同时本研究也将硅纳米颗粒与西妥昔单抗结合(Cet-SLN),靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR),验证Cet-SLN/ICG是否可作为乳腺癌化疗-光热的联合治疗的潜在运输载体,是否具有更强的抗癌效果。方法:从The Cancer Genome Atlas(TCGA)中获取1203例乳腺癌患者的信息。基因集富集分析(GSEA)证实了抗原加工提呈基因集在对乳腺癌中具有意义。Cox比例回归模型用于识别与总生存率(OS)显著相关的三个基因(HSPA5(热休克蛋白A家族(HSP70)成员5)、PSME2(蛋白酶体激活子亚单位2)、HLA-F(主要组织相容性复合体,I类,F))。多因素Cox回归和分层分析表明,三个基因标记的预后能力与其他临床变量无关。102名病理证实的乳腺癌患者,HER-2阳性,接受A(E)C(阿霉素或表阿霉素、环磷酰胺)治疗4个周期,随后接受紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。在基线、化疗后3个月(最后一个蒽环类药物周期后3周),化疗后6个月(曲妥珠单抗治疗后3个月)测量临床常规超声心动图参数、整体纵向应变(GLS)、周向收缩应变(GCS)、N末端前B型钠尿肽的能力(NT-proBNP)和高灵敏度心肌肌钙蛋白I(hsTNI)。同时在化疗前和在给药后的24小时,在不同时间点采集血样进行H-FABP和高灵敏度肌钙蛋白I(hsTNI)测量,并行超声心动图检查,获取心肌应变成像-整体纵向应变(GLS)和周向收缩应变(GCS)。根据心脏毒性的诊断指标,将患者分为心脏毒性组和非心脏毒性组。评价H-FABP、hsTNI、NT-proBNP、GLS和GCS对化疗药物致心脏毒性的预测价值。此外,我们利用Cet-SLN的高药物负载能力,封装光热治疗试剂靛氰绿(ICG),最终得到一种具有多种用途的药物输送系统(DDS),该系统可同时输送Cet和ICG(Cet-SLN/ICG),用于乳腺癌化疗-光热的联合治疗。结果:三基因图谱可预测患者的预后,该图谱产生的风险评分可能是一个独立的预后指标。与此同时,在首次输注化疗药(阿霉素或表阿霉素和环磷酰胺)24小时内,H-FABP水平、GLS下降程度与非心脏毒性组对比无统计学差异。NT-pro-BNP在6个月时明显上升,与非心脏毒性组相比有统计学差异(P0.05),但在化疗后三个月与非心脏毒性组相比无统计学意义。6个月时心脏毒性组患者平均GCS值为-16.57±2.07%,与无心脏毒性组相比有显著差异(P0.05)。高灵敏度心肌肌钙蛋白I在化疗后24小时与基线对比有统计学意义。并在化疗后3个月时明显上升,与对照组相比有统计学差异(P0.05)。曲妥珠单抗治疗开始前(化疗后3个月时),心脏毒性组的GLS从基线时的-20.30±1.56%降至-15.30±2.98%,与非心脏毒性组相比,心脏毒性组的GLS在治疗后3个月显著降低(P0.05),而左室射血分数的降低出现于化疗后6个月,6个月内平均左室射血分数从62.90±2.2%下降到52.40±2.98%,与正常患者的左室射血分数60.21±2.58%相比有显著差异(P0.05)。由ROC曲线分析得出的hsTnI、GLS诊断阈值作为分界线(1007μg/L、-17.5%),按照hsTnI、GLS均大于阈值(两高组)和其中一个大于阈值(一高组)分别赋值为1、0,定义为新变量后进行二元logistic分析,由结果可以得出预测几率为0.976。在接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者中,GLS和高灵敏度心肌肌钙蛋白I(hsTNI)易于进行的测量,能够识别细微的心肌变化,并可以预测随后的左室射血分数降低。研究结果提示Cet-SLN/ICG是一种具有较好分散性的纳米颗粒,可在生理条件下具有较高的稳定性。由于结合了西妥昔单抗,Cet-SLN/ICG可靶向作用于在MCF-7细胞中过表达的表皮生长因子受体,提高其肿瘤靶向能力和细胞摄取有效性。被癌症细胞内化后,二硫键可与胞质内的谷胱甘肽发生反应,触发西妥昔单抗和靛氰绿的快速释放。与近红外光发生接触后,两种药物可发挥协同作用,到达较为理想的抗癌效果。结论:我们建立了一个三基因图谱,可以作为预测乳腺癌患者OS新型独立生物标志物,对乳腺癌患者的临床治疗具有一定的参考价值。GLS和高灵敏度心肌钙蛋白水平能够预测临床前左室收缩功能的变化,可以预测接受化疗及靶向治疗的乳腺癌患者随后的EF降低。从基线到3个月的GLS下降和3个月时hsTNI水平升高是治疗6个月时心脏毒性发展的预测因子。hsTNI水平联合GLS可准确的预测化疗及靶向患者的心脏毒性发展。这2个参数可能有助于检测可能发生心脏毒性的患者及时调整化疗方案或替代疗法,可能降低心脏毒性的发生率及其相关的发病率和死亡率。N末端前B型钠尿肽可以反映心脏毒性,但早期不够敏感。H-FABP作为预测心脏毒性的指标有待进一步研究。Cet-SLN/ICG可作为乳腺癌化疗-光热的联合治疗的潜在运输载体,体外和体内研究结果均显示,与单独使用西妥昔单抗或靛氰绿相比,Cet-SLN/ICG具有更强的抗癌效果。更重要的是,体外和体内研究结果均显示,与单独使用西妥昔单抗或靛氰绿相比,Cet-SLN/ICG具有更强的抗癌效果。
【学位授予单位】:中国医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R737.9;R540.45

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